Asiantuntijoiden kirjoituksia

Endokrinologian professorin ja kahden potilaan yhteinen kirjoitus

Professor Hoermann responded to statements from Finnish endocrinologist

Professor, MD, PhD, endocrinologist Rudolf Hoermann has retired from the Lüdenscheid university hospital (University of Bonn), where he was head of the departments of general medicine, gastroenterology and endocrinology. He has authored and co-authored more than a hundred articles of reviews in international medical journals. His latest work shows a strong interest in personalised medicine and includes a series of articles on thyroid regulation in peer-reviewed international journals which are among the most read in the field.

 
Professor Hoermann has kindly commented on some statements from Finnish endocrinologists.

The bold text is Finnish, the normal is by professor Hoermann.

 

 

Response to Finnish statements about the care of hypothyroidism

 

1. Statement by the Finnish Association of Endocrinologists 2014

 

 

Free T3 is not needed in diagnosing hypothyroidism.

Free T3 measurement is diagnostically useful and supportive to identify patients with impaired ability to convert T4 into T3.

This is important to monitor because the biochemical response to levothyroxine (LT4) treatment turns out to be quite variable (Midgley et al. 2015). Generally, conversion efficiency is frequently compromised in patients on LT4 treatment, particularly in patients without a thyroid gland after total thyroidectomy, compared to a healthy population or the level of the same person prior to surgery (Gullo et al. 2012, Ito et al. 2012, Hoermann et al. 2014).

Importantly, TSH and the biologically active FT3 dissociate on LT4 treatment (Midgley et al. 2015, Hoermann et al. 2016). This dramatic change in the equilibria between TSH, FT4 and FT3 has important consequences. Firstly, TSH can no longer serve as a reliable marker of “euthyroidism” then (Hoermann et al. 2013, 2016,2017). In other words, a TSH in the reference range does not guarantee that the patient may be “euthyroid” and everything is well. The reliance on a “healthy TSH range” is a fundamental error in my opinion, not taking into account the altered physiological state that settles and converges on entirely new and different equilibrium than in the previous healthy state (Gullo et al. 2012, Ito et al. 2017, Hoermann et al. 2015, 2016,2017).

 

This could explain, at least in part, why so many patients remain dissatisfied with the standard LT4 therapy, as has been well documented for instance by assessment of their quality of life. Danish authors have recently conducted a very careful study with a newly developed validated thyroid-specific questionnaire and arrived at the conclusion that patients on LT4 generally fail to recover to the level of the healthy population (Winther et a. 2016).

 

This means there is definitely a need for improvement in patient care. Measurement of FT3 contributes substantial additional information to monitor the situation where TSH falls short. Other illnesses have to be considered as they may interfere with its interpretation, and a doctor is needed to bring all the information together, not a thyroid test or a lab report.

 

Reverse T3 (rT3) is of no use. rT3 is an inactive thyroid metabolite, the concentration of which follows the T4 concentration.

Reverse T3 is not an inactive metabolite as has long been thought, rather it acts as a T3 blocker. Our whole view on the non-classical hormones has dramatically changed in recent years and new roles are emerging (Hoermann et al. 2015).

 

Using the DIO2 gene polymorphism test does not provide information about whether the patient would benefit from T3 (trade names Liothyronin and Thybon) therapy instead of T4 therapy.

 

There may be an easier way and cost-effective test available, the simple FT3/FT4 ratio. This is generally impaired and low in LT4-treated patients, compared to healthy subjects, and it has symptomatic consequences (Midgley et al. 2015, Winther et al. 2016, Larisch et al. 2018).

 

Subclinical hypothyroidism should always be treated, if TSH ≥ 10 mU/l. Treatment of less severe subclinical hypothyroidism is warranted by positive TPO antibodies, young age, goiter and hypothyroid symptoms.

Based on thyroid physiology, this statement is incorrect, because the same TSH level can mean vastly different things to different persons (Hoermann et al. 2017). The TSH value cannot be interpreted in isolation (Hoermann et al. 2016, 2017).

The pituitary hormone TSH is required for lifting thyroid hormone concentrations up to their healthy levels. A patient without TSH is hypothyroid, as experienced for instance by patients with secondary hypothyroidism due to pituitary disease.

This creates a dependency and interrelationship between TSH and the thyroid hormones, which are paired. Consequently, a multivariate or paired reference range has to be regarded as more correct than the univariate statistical distribution of TSH by itself (Hoermann et al. 2016). The outcome of such a scenario makes it easily possible that a certain TSH value one patient feels already hypothyroid at may be in the hyperthyroid zone for another patient. This is termed a personal set point or a conditional settling point. The TSH-FT4 pair displays much less variation in a person and a lower individual tolerance and does not  match the wide TSH reference range in a population (Hoermann et al. 2017).

 

Therefore, TSH is a very special and individual controlling parameter that cannot be simply interpreted like any other statistical parameter or laboratory value. TSH is non-normally distributed in the population and tied to FT4 and FT3. The physiologically based set point distribution of the TSH-FT4 pairs in a healthy population is kite-shaped and it looks totally different from the conventional rectangular reference range (Hoermann et al. 2017). An oversimplified TSH interpretation is unjustified by thyroid physiology (Hoermann et al. 2010). It is therefore only helpful as a screening test but not as a reliable diagnostic test.

 

The T4 maintenance dose is correct when the patient feels well and TSH and free T4 are within the reference range. Generally TSH should be around 1 mU/l.

 

When “the patient feels well” introduces a notable restriction on the general statement. This invalidates it more often than there is confirmation.

Danish authors of a recent QoL study have the following to say, quoting (Winther et al. 2016) “Many aspects of HRQL improved during the first six months of LT4 therapy, but full recovery was not obtained. Our results may help clinicians inform patients about expected clinical treatment effects.”

The TSH claim has been refuted above.

 

NDT (trade names Armour Thyroid and Thyroid) should not be used for the treatment of hypothyroidism.

NDT is an approved prescription drug in the USA, so it should be eligible for use by doctors and patients if they so choose. There should be no disqualification of approved drugs. It should be the right of the doctor and patient to choose any drug that is approved by the relevant authorities.

 

Synthetic triiodothyronine (T3, trade names Liothyronin and Thybon) should not be used as monotherapy for hypothyroidism, because it will easily lead to T3-toxicosis. During therapy TSH should never be less than 0.1 mU/l.

 

T3 is not a drug of first choice, but it has been used for a long time, particularly after withdrawal of LT4 in preparation for radioiodine therapy. There is a long history of practical experience with T3 in many countries and it remains an approved drug with a good safety record. This warning about T3 toxicity seems appropriate but exaggerated. There are more realistic reports on its use, for instance by Leese et al. (2016).

 

We have been safely treating thyroid patients over many years in a TSH suppressive manner as required by the previous thyroid carcinoma guidelines. Those requested to keep TSH fully suppressed at all times because of a fear that TSH may stimulate growth of residual cancer cells in the body and promote the relapse of the cancer.

 

A TSH of 0.1 does not mean the same for a patient on LT4 as it does for a healthy person, as explained above (Hoermann et al. 2017). Hence, this is an unsupported averaged conclusion.

 

For safety studies, thyrotoxic patients on LT4 and naturally hyperthyroid patients must be viewed separately and viewed differently. Frequent mixed reports have to be dismissed. For classification of thyrotoxicosis, FT3 and FT4 must be considered as well (Hoermann et al. 2017). A low TSH by itself is ambiguous and not sufficiently interpretable, since any interpretation of dissimilar entities is prone to fall victim to a statistical amalgamation bias, also known as the Simpson paradox.

 

Because the half-life of T3 is short (around 24 hours), the problem with T3 treatment is the huge diurnal variation in T3 concentration.

FT3 has a natural circadian rhythm, as does TSH, but not FT4 (Russel et al. 2008). That means it also naturally varies more than FT4.

 

The risk of combination treatment is thyrotoxicosis caused by a too large T3 dose. This can be seen as low TSH, even if the free T3 taken before the medication is normal.

The risk must and can be monitored by measuring all three thyroid parameters TSH, FT4 and FT3 (Hoermann et al. 2017, Larisch et al. 2018). That is why FT3 assays are needed. The isolated TSH measurement is inadequate. Of course, symptoms must also be monitored to adjust dose when required.

 

2.  THL/FinOhta literature survey, part 1, 2015 (for Palko)

 

 

As a summary to answer question 1 we can conclude, that measurement of serum T3 and rT3 are not reliable in diagnosing hypothyroidism.

The strength of FT3 is to identify a lack of conversion, which is also important to recognise and monitor on LT4-treatment, not so much diagnosing primary hypothyroidism as such. For the latter, TSH is more sensitive, but also less specific.

 

Can synthetic T3 be used as monotherapy in hypothyroidism?

The publications of Celi et al are the only RCT:s, where T3 monotherapy has been compared with T4 monotherapy.

 

Apart from the Celi trial, there is ample experience and literature from nuclear medicine specialists where T3 was and still is commonly used for bridging after T4 withdrawal in preparation of radioiodine treatment.

While this addresses the short-term use of T3 very well, there are reports that suggest long-term safety concerns should also not be exaggerated and used for scare mongering (Leese 2016).

 

3. Palko statement 2015, now deemed unlawful

 

 

There is not enough scientific evidence on treating euthyreotic patients for depression or obesity. The available scientific studies have not adequately estimated the safety and tolerability of the treatment.

It is scientifically proven that thyroid hormones are pharmacologically effective as a mild antidepressant. They may well be used for that purpose with the advantage of lower side effects, compared to genuine antidepressant. This applies to mild depressive syndromes only, not to severe psychiatric disease. Again, they do work safely if used correctly and doctors and patient should be able to make that decision. And they should be available to the public and funded as any other approved drug. They are no more dangerous or expensive than antidepressant and they may well be worth a trial in mild cases.

 

4. Review article in Duodecim magazine 1/2016

 

 

TSH is the main follow up parameter for the treatment of primary hypothyroidism. Its concentration should be 1 - 2.5 mU/l in young adults, but it can be higher in middle aged and elderly patients.

The statement is unfounded and contradicted by scientific evidence because the equilibria are different on LT4 from thyroid health (as discussed above). And they are highly variable by person and by disease entity so that the use of an average is misleading for the care of individual patients. Thyroid physiology has been explained above and as for the statistical use, the Simpson paradox has to be considered and avoided whenever clustering applies (Hoermann et al. 2017).

 

In the 1990s it was found, that normal T3 and T4- concentrations were not achieved in all tissues of thyroidectomised rats on T4 monotherapy. T3 was also required. Because of this, several clinical investigations were started, where T4 treatment and T4 + T3 combination treatment were compared. The studies and their meta analyses didn't, however, show that the combination treatment was better, and the risk of T3 thyrotoxicosis on combination treatment was discovered.

They did not show that T3/T4 combination was ineffective or worse either, and in fact most patients did favour combination when asked about preference at the end of the trials. Why would the patients consistently opt for one over the other in blinded trials? A plausible explanation to consider and further examine would be that it must have had some effect that was not captured by the QoL or the statistical analysis.

 

There are no RCT studies on the prognosis of the treatment of hypothyroidism.

The prognostic studies vary widely in their reported outcomes, contradict each other and may suffer from group dissimilarities, as discussed and reviewed elsewhere (Hoermann et al. 2017).

 

In primary hypothyroidism the most important lab test, when assessing the response to T4 treatment, is TSH, which should be within the normal range.  In central hypothyroidism, originating in the brain or pituitary gland, the follow up parameter is free T4, which should be at least in the middle of the normal range.

The addition of FT3 and measurement of all three thyroid parameters is required to complete the clinical picture and capture the efficiency of the conversion process, which may vary widely and often dissociate the FT3 response and the TSH response (Hoermann et al. 2013, Midgley et al. 2015, Ito et al. 2017).

 

A high TSH combined with a free T4 within range indicates bad attitude against the treatment. This happens, if the patient forgets to take several days' medication, and then takes extra T4 doses just before going to the laboratory.

If the patient doesn't feel well, check first that the patient takes the levothyroxine regularly according to the instructions.

The reasons for the patients not feeling well are mostly unclear, but for some patients, explaining factors might be the psychological burden of the thyroid disease, other psychological symptoms, somatisation, other concurrent disease (anaemia, inflammation, hypercalcemia, diabetes, B12 vitamin deficiency), the thyroid autoimmunity itself or other autoimmune disease.  These should be assessed as possible causes for the symptoms.

 

Of course, this all may occasionally happen. But it is an unlikely explanation for the scale of the well documented discrepancy in QoL outcomes, compared to the healthy population.

It is reasonable to check diseases that may be associated with autoimmune thyroiditis, but in general the blame should not be shifted back to the patient for general shortcomings in the treatment strategy.

 

It has been speculated, that in some patients a lower free T3/free T4 ratio might indicate a lesser T3 conversion in peripheral tissues, which would not be enough to compensate for the lacking T3 production from the thyroid gland. There's no scientific evidence about this, and the T3 production of peripheral tissue can't be measured in clinical work.

If the patient has no thyroid gland where should the T3 come from and why would a low FT3 level not indicate some shortage in the production chain, in perfect agreement with the evidence derived from animal studies (Escobar-Morreale et al. 1995, McAninch et al. 2015, Werneck de Castro et al. 2015). Empirically, it has been well documented that raising the FT3 does help (e.g. Larisch et al. 2018), and many patients can readily attest to this fact.

On LT4 treatment, serum FT3 levels become instable. Auto-regulation that stabilises the FT3 level over a wide TSH range in a healthy person does no longer work in the athyreotic patient (Hoermann et al. 2016). This difference between thyroid health and disease is very important to appreciate. What once was nothing to worry about is a major concern.

 

Figure modified according to Hoermann et al. 2016, for original figure and legend with  explanation go to https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2016.00142/full

 

 

 

 

Because the real clinical meaning and the correlation of the complaints about remaining symptoms of the free T3 measurement are unclear, we don't at the moment recommend that a general practitioner should use free T3 measurement during T4 therapy. More studies are still needed especially for patients on T4 therapy, whose symptoms linger.

 

Perhaps, no more studies are needed, but better statistical analysis. Thyroid hormones have a high individuality index, which has been well recognised since the pioneering work of Andersen et al. (2002). But this has not been translated to the statistical trial analysis. As each patient moves on its own trajectory and settles at a slightly different optimum value, simple statistical averaging across groups, such as a treatment and control group, is not applicable and appropriate, it requires the use of more sophisticated techniques such as multilevel models, where a variable outcome at the subject level is accounted for.

 

With the use of such a model the association of symptom relief with a change in FT3 concentration could readily be demonstrated in a large retrospective study (Larisch et al. 2018). In accordance with the patient experience, reported symptoms were more likely to be present with a low FT3 and to disappear when the FT3 was raised.

 

Of course, people can be tired for various other reasons as well and this should be investigated as appropriate, but if FT3 is low in an otherwise healthy person, why not rectify that first and see if it helps.

 

In the clinical work the T4 dose can be fine-tuned according to the symptoms, but the values should remain within the reference ranges.

This tenet has been refuted by a number of carefully conducted studies by our group and Ito et al., as discussed above. We should also keep in mind that just a few years ago the thyroid cancer guidelines requested complete TSH suppression. Every few years the guidelines suggest a dramatic change of actions, and doctors and patients should just follow along on the ride.

 

Some patients feel well, when the values are close to the border to hyperthyroidism (TSH close to the lower border and free T4 close to the upper border of the range). Some feel better, when the values are close to the border to hypothyroidism (TSH close to the upper border and free T4 close to the lower border of the range). Significantly increasing the T4 dose is not recommended because of adverse effects linked to hyperthyroidism.

Recommendations cannot be averaged, but they must be individualised. Ranges are different in patients on treatment from thyroid health and this translates to measurable differences in outcomes including surrogate markers for tissue T3 effects (Hoermann et al. 2015, Ito et al. 2017).

 

T3 monotherapy easily leads to T3-thyrotoxicosis (TSH suppressed, free T4 low and Free T3 high). T3 therapy poses a high risk for atrial flimmer and its complications and a risk for osteoporosis and bone fractures.

Doctors have safely known how to deal with T3 for many years, but they have individualised the dose and adjusted it as required. So, it is not the T3 that appears to be at fault here, rather the guidelines attempting to average all patients. This may lead to undesirable outcomes, as might be expected in a highly individual parameter. As the high individuality index of thyroid hormones has been clearly recognised and acknowledged, it should equally be considered and applied to the treatment situation.

 

The treatment of choice is synthetic human levothyroxine. The goals for treatment are amelioration of symptoms and normalization of TSH and free T4 concentrations. 

 

This is true, but it describes an unlikely combination that animal studies found not to coexist or be readily achievable on LT4 standard therapy alone (Escobar-Morreale et al. 1995, McAninch et al. 2015, Werneck de Castro et al. 2015). If T4 would only always work, but it does not. And the reasons are apparent from regulatory principles, biochemical studies, experimental treatments and clinical outcome studies.

 

5. Salmela: The diagnostics of hypothyroidism in adults 2015

 

Central hypothyroidism is very rare, and a fresh estimate of its prevalence is 1 % .

Secondary hypothyroidism is much more difficult to diagnose and probably underestimated.

 

Echo imaging of the thyroid is usually not required in the diagnostics of hypothyroidism. It is only required, if the thyroid gland feels enlarged or containing nodules during palpation.

This suggests a step back 100 years in medicine. Thyroid imaging by ultrasound has been adopted as a routine by doctors. Detection of an altered pattern can raise early suspicion of autoimmune diseases, and hypervascularisation is a sign of hyperthyroidism, let alone the detection of smaller thyroid nodules.

 

Lists of tens of symptoms have been collected on certain Internet sites. These symptoms are said to point to hypothyroidism. These symptoms are non-specific, and they can be found in many other diseases as well. These symptoms are present especially in somatisation disorders  and may be caused by major psychological trauma.

A careful history is key to diagnosis. Depressed people are frequently tired in the morning when they wake up, while many endocrine patients get tired over the course of the day. It is important to study and teach the art on how to ask the best questions.

 

The diagnosis of hypothyroidism isn't based on symptoms, because none of the symptoms and clinical signs is sensitive and specific enough. The diagnosis is based on laboratory findings.

The diagnostic process involves a combination and a probability chain. Sometimes we are made aware of the disease by a lab test and follow-up the test result, sometimes the patient presents with symptoms and we do the tests. But always is it a combination we consider.

 

According to clinical studies, the value of symptoms in the final diagnostics is less than 10 %.

Probably, the value of the doctor is low, if they do not assess symptoms very carefully.

Seriously, this can be readily dismissed scientifically according the Bayesian theorem, which appropriately deals with a combination of probabilities.

 

Those, who suffer from treatment resistant depression, may in up to 50 % of the cases be suffering from subclinical hypothyroidism. Still, the majority of depression patients have a normal thyroid function.

They may have a normal thyroid gland, but it is well known that depression affects thyroid function in many ways, as do many other diseases. See a pertinent recent review (Chatzitomaris et al. 2017).

 

Around 20 % of the endocrinologists measure T3 or FT3, but there are no good studies yet on the real clinical benefits of these measurements in the diagnostics of hypothyroidism. Especially the measurement of reduced concentrations, the immunological measurement methods used for FT3 in Finland might be problematic. This is why general practitioners should not use FT3 in the diagnostics of hypothyroidism. FT3 measurement is useful in the diagnostics of hyperthyroidism. rT3 should also not be used in general practice. It is also unclear, if the use of FT3 tests is useful in the follow up of T4 therapy.

Better standardisation of the methods is required so that the practitioner can rely on them.  The manufacturers should be legally forced to harmonise their methods, so the assays agree on the true concentration. By law in many countries they need to measure precisely but not correctly. Using a scale analogy, 70 kg must be between say 69 and 71, but it could also be 49 to 51 or 89 to 91 with different methods. The major problem that still plagues all the thyroid assays in 2018 is insufficient harmonisation and calibration (Thienpont et al. 2010).

 

Elderly people often have only a few symptoms even in clinical hypothyroidism, whereas in some young individuals tiredness and mild cognitive impairment with diffculties in new learning and selective attention and concentration can already be observed in subclinical hypothyroidism. The symptoms of hypothyroidism are neither sensitive nor specifc and the diagnosis of hypothyroidism is based on S-TSH and S-fT4 concentrations. Many drugs and non-thyroidal illnesses can result in abnormal test results, and there are various analytical assay interferences such as human anti-animal antibodies in a patient’s serum, which can lead to falsely high S-TSH values. Subclinical hypothyroidism can progress to clinical hypothyroidism, especially in those with high positive values of serum TPO-ab and elevated S-TSH values.

 

The diagnostic process is a chain of various probabilities that are joined together and interpreted in their combination by the experienced doctor. The above description is alien to clinicians. We look at this from a reversed direction. A doctor starts with the patient, not the method and combines all the information available into a diagnostic assessment. The view from the disease is only helpful when we already know what it is but when we have to find out we have to reverse our view, like a good detective looking for all the evidence, and put it together.

 

Selected references

 

1. Andersen S, Pedersen KM, Bruun NH, Laurberg P. Narrow individual variations in serum T(4) and T(3) in normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab (2002) 87:1068–1072. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11889165
2. Chatzitomaris A, Hoermann R, Midgley JE, Hering S, Urban A, Dietrich B, Abood A, Klein HH, Dietrich JW. Thyroid allostasis-adaptive responses of thyrotropic feedback control to conditions of strain, stress, and developmental programming. Front Endocrinol (2017) 8:163. doi:10.3389/fendo.2017.00163
3. Escobar-Morreale HF, Obregón MJ, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. Replacement therapy for hypothyroidism with thyroxine alone does not ensure euthyroidism in all tissues, as studied in thyroidectomized rats. J Clin Invest (1995) 96:2828–2838. doi:10.1172/JCI118353
4. Gullo D, Latina A, Frasca F, Le Moli R, Pellegriti G, Vigneri R. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. PLoS ONE (2011) 6:e22552. doi:10.1371/journal.pone.0022552
5. Hoermann R, Eckl WA, Hoermann C, Larisch R. Complex relationship between free thyroxine and TSH in the regulation of thyroid function. Eur J Endocrinol (2010) 162:1123–1129. doi:10.1530/EJE-10-0106
6. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Is pituitary TSH an adequate measure of thyroid hormone-controlled homoeostasis during thyroxine treatment? Eur J Endocrinol (2013) 168:271–280. doi:10.1530/EJE-12-0819
7. Hoermann R, Midgley JEM, Giacobino A, Eckl WA, Wahl HG, Dietrich JW, Larisch R. Homeostatic equilibria between free thyroid hormones and pituitary thyrotropin are modulated by various influences including age, body mass index and treatment. Clin Endocrinol (Oxf) (2014) 81:907–915. doi:10.1111/cen.12527
8. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Homeostatic control of the thyroid–pituitary axis: perspectives for diagnosis and treatment. Front Endocrinol (2015) 6:1–17. doi:10.3389/fendo.2015.00177
9. Hoermann R, Larisch R, Dietrich JW, Midgley JEM. Derivation of a multivariate reference range for pituitary thyrotropin and thyroid hormones: diagnostic efficiency compared with conventional single-reference method. Eur J Endocrinol (2016) 174:735–743. doi:10.1530/EJE-16-0031
10. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Relational stability in the expression of normality, variation, and control of thyroid function. Front Endocrinol (2016) 7:57–8. doi:10.3389/fendo.2016.00142
11. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JWC. Advances in applied homeostatic modelling of the relationship between thyrotropin and free thyroxine. PLoS ONE (2017) 12:e0187232–15. doi:10.1371/journal.pone.0187232
12. Hoermann R, Midgley JEM, Dietrich JW, Larisch R. Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Ther Adv Endocrinol Metab (2017) 8:83–95. doi:10.1177/2042018817716401
13. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Recent advances in thyroid hormone regulation: toward a new paradigm for optimal diagnosis and treatment. Front Endocrinol (2017) 8:57–8. doi:10.3389/fendo.2017.00364
14. Ito M, Miyauchi A, Morita S, Kudo T, Nishihara E, Kihara M, Takamura Y, Ito Y, Kobayashi K, Miya A, et al. TSH-suppressive doses of levothyroxine are required to achieve preoperative native serum triiodothyronine levels in patients who have undergone total thyroidectomy. Eur J Endocrinol (2012) 167:373–378. doi:10.1530/EJE-11-1029
15. Ito M, Miyauchi A, Hisakado M, Yoshioka W, Ide A, Kudo T, Nishihara E, Kihara M, Ito Y, Kobayashi K, et al. Biochemical markers reflecting thyroid function in athyreotic patients on levothyroxine monotherapy. Thyroid (2017) 27:484–490. doi:10.1089/thy.2016.0426
16. Larisch R, Midgley JEM, Dietrich JW, Hoermann R. Symptomatic relief is related to serum free triiodothyronine concentrations during follow-up in levothyroxine-treated patients with differentiated thyroid cancer. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2018; doi: 10.1055/s-0043-125064.
17. Leese GP, Soto-Pedre E, Donnelly LA. Liothyronine use in a 17 year observational population-based study - the TEARS study. Clin Endocrinol (Oxf) (2016) 85:918–925. doi:10.1111/cen.13052
18. McAninch EA, Bianco AC. New insights into the variable effectiveness of levothyroxine monotherapy for hypothyroidism. Lancet Diab Endocrinol (2015) 3:756–758. doi:10.1016/S2213-8587(15)00325-3
19. Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW, Hoermann R. Variation in the biochemical response to L-thyroxine therapy and relationship with peripheral thyroid hormone conversion. Endocr Connect (2015) 4:196-205. doi:10.1530/EC-15-0056
20. Russell W, Harrison RF, Smith N, Darzy K, Shalet S, Weetman AP, Ross RJ. Free triiodothyronine has a distinct circadian rhythm that is delayed but parallels thyrotropin levels. J Clin Endocrinol Metab (2008) 93:2300–2306. doi:10.1210/jc.2007-2674
21. Thienpont LM, Van Uytfanghe K, Beastall G, Faix JD, Ieiri T, Miller WG, Nelson JC, Ronin C, Ross HA, Thijssen JH, et al. Report of the IFCC Working Group for Standardization of Thyroid Function Tests; part 2: free thyroxine and free triiodothyronine. Clin Chem (2010) 56:912–920. doi:10.1373/clinchem.2009.140194
22. Werneck de Castro JP, Fonseca TL, Ueta CB, McAninch EA, Abdalla SM, Wittmann G, Lechan RM, Gereben B, Bianco AC. Differences in hypothalamic type 2 deiodinase ubiquitination explain localized sensitivity to thyroxine. J Clin Invest (2015) 125:769–781. doi:10.1172/JCI77588
23. Winther KH, Cramon P, Watt T, Bjorner JB, Ekholm O, Feldt-Rasmussen U, Groenvold M, Rasmussen ÅK, Hegedüs L, Bonnema SJ. Disease-specific as well as generic quality of life is widely impacted in autoimmune hypothyroidism and improves during the first six months of levothyroxine therapy. PLoS ONE (2016) 11:e0156925. doi:10.1371/journal.pone.0156925

 

 

 

 

 

Professori Hoermannin vastaukset suomalaisten endokrinologien lausuntoihin

Professori, LT, sisätautilääkäri ja endokrinologi Rudolf Hoermann on eläköitynyt virastaan Bonnin yliopiston alaisen Lüdenscheidin suuren opetussairaalan yleislääketieteen, gastroenterologian ja endokrinologian osaston ylilääkärin virasta.

Hän on kirjoittanut tai ollut mukana kirjoittamassa yli sata artikkelia tai katsausartikkelia kansainvälisissä lääketieteen aikakauslehdissä.

Hänen viimeaikaiset työnsä osoittavat vahvaa kiinnostusta henkilökohtaisesti räätälöityyn lääkintään, ja ne sisältävät sarjan artikkeleita kilpirauhastoiminnan säätelystä vertaisarvioiduissa kansainvälisissä tiedelehdissä, jotka ovat eniten luettuja alallaan.

Professori Hoermann on ystävällisesti kommentoinut eräitä suomalaisten endokrinologien lausumia.

 

Lihavoitu teksti on suomalaisten kirjoittamaa, normaali on professori Hoermannin tekstiä.

 

 

Vastauksia suomalaisiin lausuntoihin kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidosta

 

 

1.  Suomen endokrinologiyhdistyksen lausunto 2014

 

S-T3v ei ole tarpeen vajaatoiminnan diagnostiikassa.

T-3V:n mittaus on diagnostisesti käyttökelpoinen ja se auttaa löytämään ne potilaat, joilla on heikentynyt kyky muuntaa T4 T3:ksi.

Tämän valvominen on tärkeää, koska tyroksiinihoidon biokemiallinen vaste on osoittautunut erittäin vaihtelevaksi (Midgley et al. 2015). Muunnon tehokkuus on yleisesti ottaen usein häiriintynyt tyroksiinihoidolla olevilla potilailla, erityisesti heillä joilta puuttuu kilpirauhanen leikkauksen jälkeen, verrattuna terveeseen populaatioon tai saman henkilön leikkausta edeltäviin laboratorioarvoihin (Gullo et al. 2012, Ito et al. 2012, Hoermann et al. 2014).

On tärkeää huomata, että TSH ja biologisesti aktiivinen T-3V eriytyvät tyroksiinihoidolla (Midgley et al. 2015, Hoermann et al. 2016). Tällä dramaattisella muutoksella TSH:n, T-4V:n ja T-3V:n välisessä tasapainossa on tärkeitä seurauksia. Ensinnäkin TSH ei silloin enää voi toimia "eutyreoosin" luotettavana markkerina (Hoermann et al. 2013, 2016, 2017). Toisin sanoen TSH, joka on viitteissä, ei enää takaa, että potilas on "eutyreoottinen" ja kaikki on hyvin. On perustavanlaatuinen virhe luottaa "terveeseen TSH-viitealueeseen" ja jättää huomioimatta muuttunut fysiologinen tila, joka vakiintuu ja muuntuu aivan erilaiseen tasapainotilaan kuin aiemmin terveenä (Gullo et al. 2012, Ito et al. 2017, Hoermann et al. 2015, 2016, 2017).

Tämä voisi selittää ainakin osittain, miksi niin monet potilaat ovat edelleen tyytymättömiä normaaliin tyroksiinihoitoon, kuten on dokumentoitu esimerkiksi, kun on arvioitu heidän elämänlaatuaan. Tanskalaiset kirjoittajat ovat äskettäin tehneet erittäin tarkan tutkimuksen, käyttäen vasta kehitettyä ja validoitua kilpirauhasen kyselylomaketta, ja päätyneet siihen johtopäätökseen, että tyroksiinilla hoidetut potilaat eivät yleensä parane terveen väestön tasolle (Winther et al. 2016).

Tämä tarkoittaa, että on selvästi tarvetta parantaa potilaiden hoitoa. T-3V:n mittaus tuottaa merkittävästi lisätietoa tilanteessa, jossa TSH on riittämätön tietolähde. Muita sairauksia on harkittava, koska ne voivat sekoittaa sen tulkintaa, ja lääkärin pitää koota kaikki tieto yhteen, ei pelkästään yksi koetulos tai laboratorion raportti.

 

Käänteis-T3 (reverse T3, rT3) - määrityksestä ei ole apua. rT3 on inaktiivinen kilpirauhasmetaboliitti, jonka pitoisuudet seuraavat T4-pitoisuuksia.

Käänteis-T3 ei ole inaktiivinen metaboliitti, kuten on pitkään ajateltu, vaan pikemminkin se toimii T3:n estäjänä. Koko näkemyksemme epäklassisista hormoneista on dramaattisesti muuttunut viime vuosina, ja niille on nousemassa esille uusia rooleja (Hoermann et al. 2015).

 

Myöskään DIO2- geenipolymorfismimäärityksen avulla ei ole mahdollista arvioida höytyisikö potilas Thyroxin-hoidon sijasta trijodityroniinihoidosta (T3-hoito, kauppanimellä Liothyronin ja Thybon).

Helpompi ja halvempi testi voisi olla yksinkertainen suhdeluku T-3V / T-4V. Tämä suhdeluku on yleisesti virheellinen ja matala tyroksiinilla hoidetuilla potilailla verrattuna terveisiin, ja sillä on seurauksia potilaan oireille (Midgley et al. 2015, Winther et al. 2016, Larisch et al. 2018).

 

Subkliininen hypotyreoosi hoidetaan aina, jos S-TSH ≥ 10 mU/L. Lievemmässä subkliinisessä hypotyreoosissa hoitoa puoltavat TPO-va -positiivisuus, potilaan nuori ikä, struuma ja hypotyreoosiin sopivat oireet.

Tämä lausuma on väärä ja vastoin kilpirauhasen fysiologiaa, koska sama TSH voi tarkoittaa hyvin erilaisia asioita eri henkilöille (Hoermann et al. 2017). TSH-arvoa ei voida tulkita yksinään (Hoermann et al. 2016, 2017). Aivolisäkehormoni TSH:ta vaaditaan kilpirauhashormonien pitoisuuksien nostamiseen terveelle tasolle. Potilas ilman TSH:ta on vajaatoimintapotilas, kuten esim. aivolisäkkeen sairauden takia sekundääristä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavat. Tämä luo riippuvuuden ja keskinäisen suhteen pareina TSH:n ja kilpirauhashormonien välille. Sen vuoksi monimuuttuja- tai parimuuttujaviitealuetta on pidettävä oikeampana kuin TSH:n tilastollista jakaumaa yksinään (Hoermann et al. 2016). Tällaisen skenaarion tulos mahdollistaa sen, että tietyllä TSH-arvolla yksi potilas tuntee itsensä vajaatoimintaiseksi, ja toinen ehkä liikatoimintaiseksi. Tätä sanotaan henkilökohtaiseksi asetusarvoksi tai ehdolliseksi tasaantumispisteeksi. TSH-T-4V-pari vaihtelee paljon vähemmän henkilökohtaisesti ja yksilöt sietävät vaihtelua vähemmän, eikä se sovi yhteen väestön laajan TSH-viitealueen kanssa (Hoermann et al. 2017).

Siksi TSH on hyvin erityinen ja yksilöllinen seurantaparametri, jota ei voida tulkita yksinkertaisesti, kuten mitä tahansa muuta tilastollista parametria tai laboratorioarvoa. TSH ei noudata normaalijakaumaa väestössä, ja se on sidoksissa T-4V:hen ja T-3V:hen. Fysiologisesti asetettu TSH-T4-V-parien jakauma terveellä väestöllä on leijan muotoinen, ja se näyttää aivan erilaiselta kuin perinteinen suorakaiteen muotoinen viitealue (Hoermann et al. 2017). Kilpirauhasen fysiologia ei oikeuta liian yksinkertaistettua TSH:n tulkintaa (Hoermann et al. 2010). Sen vuoksi se kelpaa ainoastaan seulontatestiksi, mutta ei luotettavaksi diagnosointikokeeksi.

 

T4-ylläpitoannos on oikea, kun potilas voi hyvin ja S-TSH sekä S-T4v ovat viitealueella. Nyrkkisääntönä pyritään TSH-tasoon noin 1 mU/L.

"Kun potilas voi hyvin" asettaa yleiselle lausumalle huomattavan rajoituksen. Tämä mitätöi sen useammin kuin vahvistaa. Hiljattain julkaistun elämänlaatututkimuksen tanskalaiset kirjoittajat sanovat (Winther et al. 2016) "monet elämänlaadun osatekijät paranivat tyroksiinihoidon kuuden ensimmäisen kuukauden aikana, mutta täyttä toipumista ei saavutettu. Tuloksemme voivat auttaa kliinikoita kertomaan potilaille odotettavista olevista kliinisistä hoitovaikutuksista."

TSH-väite on kumottu ylempänä.

 

Eläinperäisiä kilpirauhasuutteita sisältäviä valmisteita (kauppanimillä Armour Thyroid ja Thyroid) ei suositella hypotyreoosin hoitoon.

Eläinperäiset kilpirauhasvalmisteet ovat hyväksyttyjä reseptilääkkeitä Yhdysvalloissa, joten niiden pitäisi olla lääkärien ja potilaiden käytettävissä, jos nämä niin haluavat. Hyväksyttyjä lääkkeitä ei pidä hylätä. Lääkärien ja potilaiden pitäisi saada valita mikä tahansa asianomaisen viranomaisen hyväksymä lääke.

 

Synteettistä trijodityroniinia (T3, kauppanimillä Liothyronin ja Thybon) ei pidä yksinään käyttää hypotyreoosin hoitoon, koska hoito johtaa helposti T3-toksikoosiin. Kilpirauhashormonihoidon aikana on aina syytä varmistaa, ettei S-TSH laske < 0.1 mU/l.

T3 ei ole ensisijainen valinta lääkkeeksi, mutta sitä on käytetty kauan, varsinkin silloin, kun tyroksiini on jätetty pois ennen radiojodihoitoa. T3:sta on pitkästi käytännön kokemusta monessa maassa, ja se on edelleen hyväksytty lääke, jolla on hyvä turvallisuushistoria. Tämä varoitus T3:n myrkyllisyydestä näyttää aiheelliselta mutta liioitellulta. On olemassa totuudenmukaisempia raportteja T3:n pitkäaikaiskäytöstä, esim. Leese et al. (2016).

 

Olemme hoitaneet kilpirauhaspotilaita turvallisesti monen vuoden ajan laskemalla TSH hyvin alas, aiempien kilpirauhassyövän hoitosuositusten mukaisesti. Ne vaativat, että TSH lasketaan jatkuvasti mittaamattoman alas, koska pelättiin TSH:n voivan stimuloida jäljelle jääneitä kehon syöpäsoluja kasvamaan ja edistää syövän uusimista.

TSH:n arvo 0,1 ei tarkoita samaa tyroksiinilla hoidetulle potilaalle kuin terveelle, kuten on selostettu yllä (Hoermann et al. 2017). Siksi tämä on väärä keskiarvoistettu johtopäätös.

Turvallisuustutkimuksissa tyroksiinilla hoidettuja tyreotoksisia potilaita ja luonnollisesti liikatoimintaisia potilaita on tarkasteltava erikseen ja tutkittava erillään. Usein esiintyvät sekaraportit on hylättävä väärinä. Tyreotoksikoosin luokittelussa on huomioitava myös T-3V ja T-4V (Hoermann et al. 2017). Matala TSH itsessään on ristiriitainen, eikä sitä voida riittävästi tulkita, koska mikä tahansa erilaisten kokonaisuuksien tulkinta voi johtaa tilastollisen amalgamaation harhaan, joka myös tunnetaan Simpsonin paradoksina.

 

Koska T3:n puoliintumisaika on lyhyt (noin 1 vrk), T3-hoidossa ongelmana on potilaan suuri T3-pitoisuuksien vuorokausivaihtelu.

T-3V:llä on luonnollinen vuorokausirytmi, kuten TSH:lla, mutta ei T-4V:llä (Russell et al. 2008). Siksi se myös vaihtelee luonnostaan enemmän kuin T-4V.

 

Yhdistelmähoidon vaarana on liian suuren T3-annoksen aiheuttama tyreotoksikoosi, mikä ilmenee pienenä TSH-pitoisuutena, vaikka aamulla ennen lääkevalmistetta otettu T3v-arvo olisikin normaali.

Vaaraa on tarkastettava ja sitä voidaan seurata mittaamalla kaikki kolme kilpirauhasparametrit: TSH, T4-V ja T-3V (Hoermann et al. 2017, Larisch et al. 2018). Siihen tarvitaan T-3V-mittausta.

Pelkkä TSH on riittämätön. Tietenkin oireita on myös tarvittaessa seurattava annoksen säätelyyn.

 

2.  THL/FinOhta kirjallisuuskatsaus, osa 1, 2015 (Palkoa varten)

 

Yhteenvetona kysymyksen 1 vastaukseksi voidaan todeta, että seerumin T3- tai rT3-mittaukset eivät ole luotettavia osoittamaan kilpirauhasen vajaatoimintaa.

T-3V-mittauksen vahvuus on muunnon puuttumisen havaitseminen, joka on myös tärkeä tunnistaa ja seurata tyroksiinihoidon aikana. Se ei ole sellaisenaan käyttökelpoinen kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnosoinnissa. Siihen TSH on herkempi, mutta myös vähemmän spesifinen.

 

Voidaanko synteettistä T3:a käyttää kilpirauhasen vajaatoiminnan yksinomaisena hoitona?

Celin ym. julkaisut ovat ainoat satunnaistetut kaksoissokkotutkimukset, jossa T3-hoitoa on verrattu T4-hoitoon.

Celin tutkimusten lisäksi on olemassa runsaasti kokemusta ja kirjallisuutta radiologian erikoislääkäreiltä, joissa T3:a on käytetty ja käytetään edelleen yleisesti ennen radiojodihoitoa, kun tyroksiini on tauotettu.

Vaikka näissä on dokumentoitu kattavasti T3:n lyhytaikainen käyttö, on myös olemassa raportteja joiden mukaan pitkäaikaiskäytön turvallisuusnäkökohtia ei pidä liioitella ja käyttää pelonlietsontaan (Leese 2016).

 

3.  Palkon lausunto 2015, nyt todettu laittomaksi

 

T3-hoidon tehosta eutyreoottisten potilaiden depression tai ylipainon hoidossa ei ole riittävää tutkimusnäyttöä. Käytettävissä olevissa tutkimuksissa ei ole myöskään riittävästi arvioitu hoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä.

On tieteellisesti todistettu, että kilpirauhashormonit ovat farmakologisesti tehokkaita mietoina masennuslääkkeinä. Niitä voidaan hyvin käyttää siihen tarkoitukseen, ja niiden etuna on vähäisemmät haittavaikutukset kuin aidoilla masennuslääkkeillä. Tämä pätee vain lievään masennukseen, ei vakavaan mielisairauteen. Ne ovat turvallisia, jos niitä käytetään oikein, ja lääkärien ja potilaiden tulisi voida päättää niiden käytöstä. Lisäksi niiden tulisi olla potilaiden käytettävissä ja korvattavia kuin mikä tahansa muu hyväksytty lääke. Ne eivät ole yhtään vaarallisempia tai kalliimpia kuin masennuslääkkeet, ja niitä voidaan hyvinkin kokeilla lievissä tapauksissa.

 

4.  Duodecim-lehden katsausartikkeli 1/2016

 

TSH on kilpirauhasalkuisen hypotyreoosin hoidon tärkein seurantaparametri. Sen pitoisuuden tulisi olla nuorilla aikuisilla 1–2,5 mU/l, mutta voi olla tätä suurempi keski-ikäisillä ja iäkkäillä potilailla.

Tämä lausuma on vailla perustaa ja vastoin tieteellistä näyttöä, koska tasapainotila on erilainen tyroksiinihoidolla kuin terveillä (kuten on kerrottu ylempänä). Lisäksi arvot vaihtelevat suuresti henkilöstä toiseen ja sairauden laadusta toiseen, joten keskiarvon käyttäminen on harhaanjohtavaa yksilöiden hoidossa. Kilpirauhasen fysiologia on selostettu ylempänä, ja tilastojen käytön suhteen Simpsonin paradoksi on otettava huomioon ja sitä on vältettävä aina kun esiintyy klusterointia (Hoermann et al. 2017).

 

1990-luvulla todettiin kuitenkin, ettei rotilla, joilta oli poistettu kilpirauhanen, saavutettu kaikissa kudoksissa pelkällä T4-hoidolla normaaleja T3- ja T4-pitoisuuksia. Tarvittiin myös T3-hoitoa. Tämän seurauksena käynnistyi useita kliinisiä tutkimuksia, joissa verrattiin pelkällä T4:llä annettua hoitoa T4:n ja T3:n yhdistelmään. Tutkimukset ja niiden meta-analyysit eivät kuitenkaan osoittaneet yhdistelmähoitoa paremmaksi, ja lisäksi siihen todettiin liittyvän tyreotoksikoosin vaara (ns. T3-toksikoosi).

Ne eivät myöskään osoittaneet yhdistelmähoitoa tehottomaksi tai huonommaksi, ja itse asiassa useimmat potilaat valitsivat mieluummin yhdistelmän, kun heiltä tutkimusten lopussa kysyttiin, minkä hoidon valitsisivat. Miksi potilaat olisivat johdonmukaisesti valinneet yhden hoidon sokkotutkimuksissa? Käypä selitys harkittavaksi ja edelleen tutkittavaksi voisi olla, että yhdistelmähoidolla on täytynyt olla jokin sellainen vaikutus, jota elämänlaatu- ja tilastollinen analyysi ei havainnut.

 

Kontrolloituja ja satunnaistettuja tutkimuksia hypotyreoosin hoidon ennustevaikutuksesta ei ole.

Ennustetutkimuksilla on laajasti vaihtelevat lopputulokset, ne puhuvat toisiaan vastaan ja niiden tutkimusjoukoissa voi olla erilaisuutta, kuten on muualla pohdittu ja raportoitu (Hoermann et al. 2017).

 

Kilpirauhasalkuisessa hypotyreoosissa tärkein laboratoriokoe T4-hoidon vasteen arvioinnissa on TSH, jonka tulisi olla viitealueella. Sentraalisessa eli aivo- tai aivolisäkeperäisessä hypotyreoosissa TSH:n määrityksen sijasta seurantaparametri on T4-V, jonka tavoitepitoisuuden tulisi olla vähintään viitealueen puoliväli.

T-3V-mittauksen lisääminen ja kaikkien kolme kilpirauhasparametrien mittaaminen tarvitaan, jotta voitaisiin saada täydennys kliiniseen kuvaan ja havaita muunnosprosessin tehokkuus, joka voi vaihdella laajasti ja usein erottaa T-3V-vasteen TSH-vasteesta (Hoermann et al. 2013, Midgley et al. 2015, Ito et al. 2017).

 

Suurentunut TSH-pitoisuus ja samanaikainen viitealueella oleva T4-V viittaa huonoon hoitomyöntyvyyteen: näin käy, jos potilas unohtaa useita päiväannoksia ja paikkaa niitä ottamalla ylimääräisiä T4-annoksia juuri ennen laboratoriokokeisiin menoa. Jos potilaan vointi ei ole hyvä, kannattaa ensin varmistaa, että potilas ottaa tyroksiinin säännöllisesti ohjeiden mukaan. T4-hoitotyytymättömyyden syyt ovat useimmiten epäselviä, mutta joillain potilailla kilpirauhassairauden psykologinen taakka, muu psykologinen oireilu, somatisaatio, muu samanaikainen yleissairaus (anemia, tulehdustila, hyperkalsemia, diabetes, B12-vitamiinin puute), kilpirauhasen autoimmuunisairaus itsessään tai muu autoimmuunisairaus voivat olla selittäviä tekijöitä. Näitä tulisikin arvioida mahdollisina oireiden selittäjinä.

Tämä kaikki voi tietenkin joskus tapahtua. Mutta selitys on epätodennäköinen, kun otetaan huomioon laajasti dokumentoitu ero elämänlaatututkimuksissa tyroksiinilla hoidettujen ja terveen väestön välillä. On järkevää tutkia autoimmuunin kilpirauhastulehduksen liitännäissairauksia, mutta yleisesti ottaen syytä ei pidä vierittää potilaalle, kun hoitomenetelmässä on yleisiä puutteita.

 

On spekuloitu, että joillain potilailla poikkeava, pienentynyt T3-V:n ja T4-V:n suhde voisi viitata heikentyneeseen ääreiskudosten T3:n tuottoon, joka ei siten riittäisi kompensoimaan kilpirauhasen omaa puuttuvaa T3-eritystä. Tästä ei ole kuitenkaan tieteellisesti osoitettua näyttöä ja ääreiskudosten suoraa T3:n tuottoa ei voida kliinisessä työssä mitata.

Mikäli potilaalta puuttuu kilpirauhanen, mistä sitten T3 tulisi ja miksi matala T-3V ei osoittaisi jotain tuotantoketjun virhettä, kuten eläinkokeet ovat osoittaneet (Escobar-Morreale et al. 1995, McAninch et al. 2015, Werneck de Castro et al. 2015). Kokeellisesti on hyvin dokumentoitu, että T-3V:n nostaminen auttaa (esim. Larisch et al. 2018), ja moni potilas voi vahvistaa, että tämä on totta. Tyroksiinihoidolla seerumin T-3V tulee epästabiiliksi. Itsesäätely, joka vakauttaa terveiden T-3V:n laajalla TSH-alueella, ei enää toimi potilaalla jonka kilpirauhanen puuttuu (Hoermann et al. 2016). On hyvin tärkeä huomata tämä ero kilpirauhaseltaan terveen ja sairaan välillä. Mikä kerran voitiin jättää huomiotta, on nyt vakava huolenaihe.

Mokattu kuva julkaisusta Hoermann et al. 2016. Katso alkuperäinen kuva ja kuvateksti selityksineen osoitteessa https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2016.00142/full

 

 

 

Koska T3-V-mittauksien todellinen kliininen merkitys ja tuloksien yhteys T4-hoitotyytymättömyyteen ovat epäselviä, emme tällä hetkellä suosittele perusterveydenhuollon lääkärille T3-V-mitauksien tekemistä T4- hoidon aikana. Lisätutkimuksia asiasta kuitenkin kaivataan erityisesti sellaisilla T4-hoidetuilla potilailla, jotka oireilevat.

Ehkä ei tarvita niinkään uusia tutkimuksia, vaan parempaa tilastollista analyysia. Kilpirauhashormonit ovat erittäin yksilöllisiä, ja tämä on tiedetty Andersen et al.:in pioneerityöstä asti (2002). Tämä on kuitenkin jäänyt huomioimatta tutkimusten tilastollisessa analyysissa. Jokaisen potilaan arvojen liikkuessa omalla käyrällään ja asettuessa hieman eri optimiarvoihin, yksinkertaista keskiarvoistamista ryhmien välillä (kuten hoito- ja verrokkiryhmä) ei voida soveltaa eikä se ole asianmukaista. Vaaditaan kehittyneempien tekniikoiden, kuten monitasoisten mallien käyttöä, missä huomioidaan yksilötason muuttuva tulos.

Tällaista mallia käyttämällä oireiden lievittymisen yhteys T-3V-pitoisuuteen voitiin osoittaa laajassa retrospektiivisessä tutkimuksessa (Larisch et al. 2018). Potilaiden kokemuksista kerätyt oireet esiintyivät todennäköisemmin, kun T3-V oli matala, ja hävisivät kun T3-V nousi.

Tietenkin ihmiset voivat olla väsyneistä muistakin syistä, ja tätä pitääkin tutkia silloin kun se on aiheellista, mutta jos T3-V on matala muuten terveellä henkilöllä, miksi ei voitaisi korjata se ensin ja katsoa, auttaako se.

 

Kliinisessä työssä T4-annosta voidaan kuitenkin hienosäätää potilaan oirekuvan perusteella, mutta arvojen tulisi pysyä viitealueilla.

Tämä väittämä on kumottu eri huolella laadituissa kokeissa, tekijöinä meidän ryhmämme ja Ito et al., kuten ylempänä on kerrottu. Pitää myös muistaa, että vain muutama vuosi sitten kilpirauhassyövän hoitosuositukset vaativat TSH:n täydellistä supressiota. Muutaman vuoden välein hoitosuosituksissa esitetään toiminnan dramaattista muutosta, ja lääkärien ja potilaiden pitäisi vain seurata perässä.

 

Osa potilaista tuntee voivansa hyvin, kun arvot ovat lähellä ylitoiminnan rajaa (TSH lähellä viitealueen alarajaa ja T4-V-arvo lähellä viitealueen ylärajaa). Osa puolestaan pitää parempana sitä, että arvot ovat lähellä vajaatoiminnan rajaa (TSH lähellä viitealueen ylärajaa ja T4-V lähellä viitealueen alarajaa). T4-annoksien merkittävä suurentaminen ei ole kuitenkaan suositeltavaa liikatoimintaan liittyvien haittojen takia.

Suosituksia ei voi keskiarvoistaa, vaan ne pitää yksilöllistää. Viitealueet ovat erilaisia terveillä ja hoidetuilla, ja tämä näkyy mitattavina eroina hoidon tuloksissa, mukaan lukien T3:n kudosvaikutusten sijaismarkkereissa (Hoermann et al. 2015, Ito et al. 2017).

 

T3-monoterapia johtaa herkästi T3-tyreotoksikoosiin (TSH supprimoitu, T4-V pienentynyt ja T3-V suurentunut). T3-hoitoon liittyy suuri eteisvärinän ja siitä aiheutuvien komplikaatioiden vaara sekä osteoporoosin ja murtumien vaara.

Lääkärit ovat osanneet käyttää T3:a turvallisesti monen vuoden ajan, mutta he ovat räätälöineet annoksen yksilöllisesti, ja säätäneet sitä tarpeen mukaan. T3 ei siis näytä olevan ongelma, vaan hoitosuositukset, jotka yrittävät keskiarvoistaa kaikki potilaat. Tämä voi johtaa ei-toivottuihin tuloksiin, kuten voidaan odottaa erittäin yksilöllisen parametrin kohdalla. Koska on selkeästi tunnistettu ja tunnustettu kilpirauhashormonien olevan erittäin yksilöllisiä, tämä tosiasia pitäisi myös ottaa huomioon ja soveltaa hoitotilanteessa.

 

The treatment of choice is synthetic human levothyroxine. /Synteettinen ihmisen levotyroksiini on paras hoito.

The goals for treatment are amelioration of symptoms and normalization of TSH and free T4 concentrations. /Hoidon tavoitteena on oireiden lievittäminen ja TSH:n ja T4-V:n asettuminen viitealueelle.

Tämä on totta, mutta se kuvaa epätodennäköistä yhdistelmää, joka on eläinkokeissa havaittu paikkansapitämättömäksi, ja tyroksiinihoidolla vaikeaksi saavuttaa (Escobar-Morreale et al. 1995, McAninch et al. 2015, Werneck de Castro et al. 2015). Kunpa T4 aina toimisi, mutta se ei toimi. Syyt käyvät ilmi säätöteknisistä periaatteista, biokemiallisista tutkimuksista, kokeellisista hoitotutkimuksista ja kliinisistä tutkimuksista.

 

5.  Salmela: Aikuisten kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnostiikka 2015

 

Sentraalinen hypotyreoosi on hyvin harvinainen, ja tuore arvio sen yleisyydestä on 1 %.

Sekundäärinen vajaatoiminta on paljon vaikeampi diagnosoida ja todennäköisesti sen yleisyys on aliarvioitu.

 

Kilpirauhasen kaikututkimus on yleensä tarpeeton hypotyreoosin diagnostiikassa. Se on syytä tehdä vain, jos potilaan kilpirauhanen palpaatiossa tuntuu suurentuneelta tai kyhmyiseltä.

Tässä ehdotetaan paluuta sadan vuoden taakse lääketieteessä. Kilpirauhasen ultraäänitutkimus on otettu lääkärien rutiinikäyttöön. Poikkeavan kuvion havaitseminen voi aiheuttaa varhaisen epäilyksen autoimmuunisairauksista, verisuonien liikakasvu on merkki liikatoiminnasta, puhumattakaan pienistä kilpirauhaskyhmyistä.

 

Tietyille internetpalstoille on koottu kymmeniä erilaisia oireita käsittäviä luetteloita, joissa kuvattujen oireiden todetaan viittaavan hypotyreoosiin. Nämä oireet ovat kuitenkin epäspesifsiä, ja niitä voi esiintyä myös monien muiden sairauksien yhteydessä. Mainittuja oireita esiintyy erityisesti somatisaatiohäiriöissä, joiden taustalla voi olla merkittävä psykologinen trauma.

Huolella tutkittu potilashistoria on diagnoosin avain. Masentuneet ihmiset ovat usein väsyneitä aamulla herätessään, kun taas monet endokriiniset potilaat väsyvät päivän mittaan. On tärkeä opetella ja opettaa parhaiden kysymysten esittämisen taito.

Kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnoosi ei perustu oireisiin, koska mikään hypotyreoosin oireista tai kliinisistä löydöksistä ei ole riittävän sensitiivinen ja spesifinen, vaan diagnoosi tehdään laboratoriolöydösten perusteella.

Diagnostinen prosessi sisältää yhdistelmän ja todennäköisyyksien ketjun. Joskus havaitsemme sairauden laboratoriokokeen tuloksesta ja seuraamme koetulosta, toisinaan potilaan oireiden perusteella, jolloin otamme kokeet. Mutta otamme aina huomioon näiden yhdistelmän.

 

Kliinisten tutkimusten perusteella oireiden ennustearvo lopullisessa hypotyreoosin diagnostiikassa on alle 10 %.

Todennäköisesti lääkärin arvo on matala, mikäli hän ei tutki oireita erittäin huolellisesti. Vakavasti ottaen tämä väite voidaan sivuuttaa tieteellisesti käyttäen Bayesin teoreemaa, joka käsittelee todennäköisyyksien yhdistelmää.

 

Hoitoresistenttiä masennusta sairastavista jopa 50 %:lla voi olla subkliininen vajaatoiminta. Kuitenkin enemmistöllä masentuneista henkilöistä kilpirauhasen toiminta on normaalia.

Heillä voi olla normaalisti toimiva kilpirauhanen, mutta on tunnettu tosiasia, että masennus vaikuttaa monin tavoin kilpirauhasen toimintaan, kuten myös monet muut sairaudet. Katso osuva, uudehko katsaus (Chatzitomaris et al. 2017).

 

Noin 20 % endokrinologeista mittauttaa myös S-T3- tai S-T3-V-pitoisuutta, mutta hyviä tutkimuksia näiden määrityksien todellisesta kliinisestä hyödystä hypotyreoosin diagnostiikassa ei kuitenkaan vielä ole. Tämän takia perusterveydenhuollossa ei ole syytä tehdä S-T3-V-määrityksiä hypotyreoosin diagnostiikassa. Hypertyreoosin diagnostiikassa ne ovat sen sijaan hyödyllisiä. Myöskään seerumin käänteis-T3 (S-rT3) määrityksiä ei ole syytä tehdä perusterveydenhuollossa. Onko S-T3-V-määrityksestä hyötyä tyroksiinihoidon seurannassa, on sekin epäselvää.

Tarvitaan parempi mittausmenetelmien standardointi, jotta lääkäri voisi luottaa niihin. Valmistajat pitäisi pakottaa lailla harmonisoimaan menetelmänsä, jotta mittausmenetelmät osoittaisivat todellisen pitoisuuden. Monen maan lain mukaan niiden pitää mitata tarkasti mutta ei oikein. Vaaka-analogiaa käyttäen, 70 kg näytön pitää olla vaikka 69-71 kiloa, mutta se saisi olla myös 49 - 51 tai 89 - 91 eri menetelmiä käyttäen. Suurin ongelma, joka edelleen haittaa kaikkia kilpirauhashormonien mittausmenetelmiä vuonna 2018, on riittämätön harmonisointi ja kalibrointi (Thienpont et al. 2010).

Elderly people often have only a few symptoms even in clinical hypothyroidism, whereas in some young individuals tiredness and mild cognitive impairment with diffculties in new learning and selective attention and concentration can already be observed in subclinical hypothyroidism./Vanhemmilla ihmisillä on vain vähän oireita jopa kliinisessä vajaatoiminnassa, kun taas nuorilla voidaan havaita väsymystä ja lievää kognitiivista häiriöitä ja vaikeuksia uuden oppimisessa ja keskittymiskyvyssä jopa subkliinisessä vajaatoiminnassa.

The symptoms of hypothyroidism are neither sensitive nor specifc and the diagnosis of hypothyroidism is based on S-TSH and S-fT4 concentrations. /Vajaatoiminnan oireet eivät ole herkkiä eivätkä spesifisiä, ja kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnoosi perustuu TSH:n ja T4-V:n pitoisuuksiin.

Many drugs and non-thyroidal illnesses can result in abnormal test results, and there are various analytical assay interferences such as human anti-animal antibodies in a patient’s serum, which can lead to falsely high S-TSH values. / Monet lääkkeet ja muut kuin kilpirauhasen sairaudet voivat aiheuttaa poikkeavia koetuloksia, ja eräät laboratoriomittauksia häiritsevät tekijät, kuten ihmisen eläinvasta-aineet, voivat johtaa liian korkeisiin TSH-arvoihin.

Subclinical hypothyroidism can progress to clinical hypothyroidism, especially in those with high positive values of serum TPO-ab and elevated S-TSH values. / Subkliininen vajaatoiminta voi kehittyä kliiniseksi vajaatoiminnaksi, erityisesti niillä, joilla on korkeat TPO-vasta-aineet ja kohonnut TSH.

Diagnostinen prosessi on ketju, joka koostuu eri todennäköisyyksistä jotka liittyvät yhteen ja joita kokenut lääkäri tulkitsee yhdistelmänä. Yllä oleva kuvaus on vieras kliinistä työtä tekevälle lääkärille. Katsomme tätä vastakkaisesta suunnasta. Lääkäri lähtee liikkeelle potilaasta, ei menetelmästä, ja yhdistää kaiken saatavilla olevan tiedon diagnostiseksi arvioksi. Sairaudesta lähtevä katsanto on avuksi vain silloin, kun me jo tiedämme, mikä sairaus on kyseessä, mutta kun olemme sitä selvittämässä, meidän täytyy kääntää katse toiseen suuntaan, kuten hyvä etsivä, joka hakee kaikki todisteet ja liittää ne yhteen.

Valikoituja lähteitä:

 

1. Andersen S, Pedersen KM, Bruun NH, Laurberg P. Narrow individual variations in serum T(4) and T(3) in normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab (2002) 87:1068–1072. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11889165
2. Chatzitomaris A, Hoermann R, Midgley JE, Hering S, Urban A, Dietrich B, Abood A, Klein HH, Dietrich JW. Thyroid allostasis-adaptive responses of thyrotropic feedback control to conditions of strain, stress, and developmental programming. Front Endocrinol (2017) 8:163. doi:10.3389/fendo.2017.00163
3. Escobar-Morreale HF, Obregón MJ, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. Replacement therapy for hypothyroidism with thyroxine alone does not ensure euthyroidism in all tissues, as studied in thyroidectomized rats. J Clin Invest (1995) 96:2828–2838. doi:10.1172/JCI118353
4. Gullo D, Latina A, Frasca F, Le Moli R, Pellegriti G, Vigneri R. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. PLoS ONE (2011) 6:e22552. doi:10.1371/journal.pone.0022552
5. Hoermann R, Eckl WA, Hoermann C, Larisch R. Complex relationship between free thyroxine and TSH in the regulation of thyroid function. Eur J Endocrinol (2010) 162:1123–1129. doi:10.1530/EJE-10-0106
6. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Is pituitary TSH an adequate measure of thyroid hormone-controlled homoeostasis during thyroxine treatment? Eur J Endocrinol (2013) 168:271–280. doi:10.1530/EJE-12-0819
7. Hoermann R, Midgley JEM, Giacobino A, Eckl WA, Wahl HG, Dietrich JW, Larisch R. Homeostatic equilibria between free thyroid hormones and pituitary thyrotropin are modulated by various influences including age, body mass index and treatment. Clin Endocrinol (Oxf) (2014) 81:907–915. doi:10.1111/cen.12527
8. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Homeostatic control of the thyroid–pituitary axis: perspectives for diagnosis and treatment. Front Endocrinol (2015) 6:1–17. doi:10.3389/fendo.2015.00177
9. Hoermann R, Larisch R, Dietrich JW, Midgley JEM. Derivation of a multivariate reference range for pituitary thyrotropin and thyroid hormones: diagnostic efficiency compared with conventional single-reference method. Eur J Endocrinol (2016) 174:735–743. doi:10.1530/EJE-16-0031
10. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Relational stability in the expression of normality, variation, and control of thyroid function. Front Endocrinol (2016) 7:57–8. doi:10.3389/fendo.2016.00142
11. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JWC. Advances in applied homeostatic modelling of the relationship between thyrotropin and free thyroxine. PLoS ONE (2017) 12:e0187232–15. doi:10.1371/journal.pone.0187232
12. Hoermann R, Midgley JEM, Dietrich JW, Larisch R. Dual control of pituitary thyroid stimulating hormone secretion by thyroxine and triiodothyronine in athyreotic patients. Ther Adv Endocrinol Metab (2017) 8:83–95. doi:10.1177/2042018817716401
13. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Recent advances in thyroid hormone regulation: toward a new paradigm for optimal diagnosis and treatment. Front Endocrinol (2017) 8:57–8. doi:10.3389/fendo.2017.00364
14. Ito M, Miyauchi A, Morita S, Kudo T, Nishihara E, Kihara M, Takamura Y, Ito Y, Kobayashi K, Miya A, et al. TSH-suppressive doses of levothyroxine are required to achieve preoperative native serum triiodothyronine levels in patients who have undergone total thyroidectomy. Eur J Endocrinol (2012) 167:373–378. doi:10.1530/EJE-11-1029
15. Ito M, Miyauchi A, Hisakado M, Yoshioka W, Ide A, Kudo T, Nishihara E, Kihara M, Ito Y, Kobayashi K, et al. Biochemical markers reflecting thyroid function in athyreotic patients on levothyroxine monotherapy. Thyroid (2017) 27:484–490. doi:10.1089/thy.2016.0426
16. Larisch R, Midgley JEM, Dietrich JW, Hoermann R. Symptomatic relief is related to serum free triiodothyronine concentrations during follow-up in levothyroxine-treated patients with differentiated thyroid cancer. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2018; doi: 10.1055/s-0043-125064.
17. Leese GP, Soto-Pedre E, Donnelly LA. Liothyronine use in a 17 year observational population-based study - the TEARS study. Clin Endocrinol (Oxf) (2016) 85:918–925. doi:10.1111/cen.13052
18. McAninch EA, Bianco AC. New insights into the variable effectiveness of levothyroxine monotherapy for hypothyroidism. Lancet Diab Endocrinol (2015) 3:756–758. doi:10.1016/S2213-8587(15)00325-3
19. Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW, Hoermann R. Variation in the biochemical response to L-thyroxine therapy and relationship with peripheral thyroid hormone conversion. Endocr Connect (2015) 4:196-205. doi:10.1530/EC-15-0056
20. Russell W, Harrison RF, Smith N, Darzy K, Shalet S, Weetman AP, Ross RJ. Free triiodothyronine has a distinct circadian rhythm that is delayed but parallels thyrotropin levels. J Clin Endocrinol Metab (2008) 93:2300–2306. doi:10.1210/jc.2007-2674
21. Thienpont LM, Van Uytfanghe K, Beastall G, Faix JD, Ieiri T, Miller WG, Nelson JC, Ronin C, Ross HA, Thijssen JH, et al. Report of the IFCC Working Group for Standardization of Thyroid Function Tests; part 2: free thyroxine and free triiodothyronine. Clin Chem (2010) 56:912–920. doi:10.1373/clinchem.2009.140194
22. Werneck de Castro JP, Fonseca TL, Ueta CB, McAninch EA, Abdalla SM, Wittmann G, Lechan RM, Gereben B, Bianco AC. Differences in hypothalamic type 2 deiodinase ubiquitination explain localized sensitivity to thyroxine. J Clin Invest (2015) 125:769–781. doi:10.1172/JCI77588
23. Winther KH, Cramon P, Watt T, Bjorner JB, Ekholm O, Feldt-Rasmussen U, Groenvold M, Rasmussen ÅK, Hegedüs L, Bonnema SJ. Disease-specific as well as generic quality of life is widely impacted in autoimmune hypothyroidism and improves during the first six months of levothyroxine therapy. PLoS ONE (2016) 11:e0156925. doi:10.1371/journal.pone.0156925

 

 

 

 

 

 

On aika arvioida uudelleen kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoa

Tässä katsausartikkelissa Britannian endokrinologiyhdistyksen entinen puheenjohtaja, endokrinologian professori Anthony Toft ja Hoermannin tutkijaryhmä käyvät läpi kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnosoinnin ja hoidon uusimman tutkimustiedon valossa. Rudolf Hoermann on myös endokrinologian professori. Rolf Larisch on radiologian klinikan johtaja. Johannes W. Dietrich on luennoitsija ja konsultoiva endokrinologi.

 

John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich ja Rudolf Hoermann

BMC Endocrine Disorders 201919:37

©  The Author(s). 2019

Julkaistu 18. huhtikuuta 2019

 

https://bmcendocrdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12902-019-0365-4

 

 

TSH:

TSH:sta on ollut tulossa tärkein, jopa ainoa, väline seulontaan, diagnosointiin ja lääkeannoksen säätöön. Kirjoittajat toteavat, ettei se sovellu yksinään yhteenkään näistä osa-alueista.

Jokaisella yksilöllä on oma, laboratorioiden viitealueista riippumaton, henkilökohtainen viitealueensa TSH:lle ja vapaille kilpirauhashormoneille. Kun aletaan lääkitä vajaatoimintaa, TSH ja kilpirauhashormonit eriytyvät toisistaan, eivätkä kilpirauhashormonien pitoisuuksien muutokset enää ole kääntäen verrannollisia TSH:n muutokselle. Pitäisi siis aina mitata myös vapaat kilpirauhashormonit, T4-V ja T3-V, ja kuunnella potilaan kertomusta olostaan.

TSH:n viitealuetta ei ole sovittu yleisesti, eikä sitä ole korjattu eri tekijöiden suhteen, kuten etnisyys, jodin saanti tai ikä, ja se on sinällään huonosti määritelty, koska kyseessä on säätelyhormoni, eikä kilpirauhasen tuottama hormoni.

Oheisessa kuvassa näytetään, mitä tapahtui, kun lakattiin painamasta TSH alas lääkkeillä kilpirauhassyöpäleikkausten jälkeen. Potilaiden valitukset lisääntyivät vajaatoimintapotilailla ja vähenivät liikatoimintapotilailla. Pystyakselilla valitusten osuus prosentteina, vaaka-akselilla aika.

LINKKI: Viite 50: potilaiden oireet helpottavat T3-V-pitoisuuden noustessa.

Tämä päätös vähentää kilpirauhaslääkkeitä syöpäleikkausten jälkeen ei perustunut millekään paremmalle hoitotavalle, asiasta vain päätettiin konsensuksella. Aiemmin oli uskottu TSH:n aiheuttavan uutta syöpäkasvua jäljelle jääneistä syöpäsoluista, sitten päätettiin, ettei niin uskota enää.

 

Tutkimukset voivat tuottaa vääriä tulkintoja, koska niiden tekijät eivät hallitse tilastomatematiikkaa tarpeeksi hyvin. Simpsonin paradoksi, eli Collider stratification bias, on riskinä väestötutkimuksia laadittaessa, mikäli ei käytetä yksilölähtöisiä katsantotapoja. Satunnaistettujen ja kontrolloitujen tutkimusten riskinä on eri alajoukkojen tulosten yhteen kasautuminen. Osteoporoosin ja eteisvärinän liittäminen TSH:n mittaamiseen tuottaa samanlaisia virhepäätelmiä, ellei huomioida kilpirauhaslääkitystä. TSH ei voi korvata T4-V:n mittausta, kun arvioidaan eteisvärinän riskiä. Lisäksi eteisvärinän syy on monimuotoinen ongelma, koska sen esiintyminen on fysiologisesti ja tilastollisesti liittynyt sekä korkeaan että matalaan T3-V-pitoisuuteen.

Toinen syy, miksi jopa satunnaistettujen ja kontrolloitujen tutkimusten tulokset saattavat vääristyä, on niin osallistujien kuin kokeen laatijoiden odotukset (expectation bias).

Kirjoittajat eivät ole nähneet ainuttakaan kilpirauhasaiheista tutkimusraporttia, jossa nämä virhelähteet olisi huomioitu.

Hoitosuosituksia laaditaan sitten näiden väärien johtopäätösten perusteella. Eivätkä ne siis ole luonteeltaan suosituksia, vaan pakollisia hoitotapoja, joista ei saa poiketa.

ATA, Yhdysvaltain kilpirauhaslääkärien yhdistys, joka laatii hoitosuosituksia, sai huomata potilaiden laajan tyytymättömyyden kerätessään potilailta palautetta vuonna 2018. Näin laaja tyytymättömyys ei voi perustua tyhjälle.

Kilpirauhastutkimukset eivät myöskään noudata Yhdysvaltain ruoka- ja lääkevirasto FDA:n vaatimuksia: Ne pitää tehdä todellisissa olosuhteissa. Yhdistelmälääkitystä tutkittaessa on käytetty ala-arvoisia elämänlaadun mittareita, joten tutkimukset eivät ole valideja. Lääkäreitä eivät kiinnosta keskimääräiset tulokset, vaan tyypilliset tulokset.

TSH ja T3-V lähtevät erilleen toisistaan lääkityillä potilailla, erityisesti heillä, joilla ei ole toimivaa kilpirauhasta. Heillä tasapainotila kilpirauhashormonien ja TSH:n välillä on erilainen kuin terveillä. Huonosti muuntavat yksilöt (T4 > T3), joilla on edelleen oireita lääkityksestä huolimatta, voisivat hyötyä eniten T3-lisästä. T3-lisä voisi myös ehkäistä T4-annoksen nostamisen liian suureksi.

Paracelsuksen sanoin: Annos tekee myrkyn; täytyy palata entiseen tapaan määritellä annos yksilöllisesti. TSH ei toimi lääkeannoksen titraamiseen, ja sen käyttösuositusta on harkittava uudestaan. Jyrsijöillä tehdyt kokeet (joita ei voida tehdä ihmisille) osoittivat, että vaikka TSH oli viitteissä ja tyroksiiniannos sen mukaan oli oikea, eri kudoksissa ei kyetty tuottamaan eutyreoosia (oikeaa kilpirauhashormonin määrää).

 

 

Johtopäätökset

 

”Kaikki olemassa olevat hoitotavat pitäisi pitää pöydällä, kunnes tilanne on selvitetty, ja pitäisi keskittyä antamaan valinnanvapaus hoitojen suhteen, eikä yrittää rajoittaa niitä. Biokemiallinen perusta potilaiden valitusten lisääntymiselle on käsiteltävä, eikä pidä kohdistaa syytöksiä ja todistustaakkaa potilaille. Tämä vaatii nykytilan selvittämistä.”

 

”Hoitovaihtoehdot eivät enää riipu ensi sijassa potilaan ja lääkärin vuorovaikutuksesta, vaan niistä on tullut massahyödykkeitä, jotka lisääntyvässä määrin perustuvat kasvavaan määrään hoitosuosituksia, jotka eivät ole suuntaa antavia vaan pakollisia. Vaikka puhutaan räätälöidystä hoidosta, tästä on tullut säännelty kuluttajamarkkina. Potilaat eivät siitä hyödy, vaan he tulevat jatkamaan valittamista, jossain määrin aiheesta, että lääkärit eivät kuuntele...Tässä hylätään yksi lääkärin ja potilaan välisen suhteen keskeisistä toiminnoista.”