Kilpirauhasen vajaatoiminta, laboratoriotutkimukset ja viitearvot
Mikä on kilpirauhasen vajaatoiminta?
Kilpirauhasen vajaatoiminta eli hypotyreoosi on kilpirauhasen sairaus, joka aiheuttaa elimistössä laajoja metabolisia häiriöitä. Se on hyvin yleinen sairaus. Kilpirauhasen vajaatoimintaan tarkoitettua tyroksiini-lääkettä käyttää Suomessa noin 300 000 henkilöä ( yli 4 % väestöstä) (1 ). Se on naisilla neljä kertaa yleisempi kuin miehillä. Suurin osa potilaista on myöhäisessä keski-iässä tai sitä vanhempia, mutta sairaus voi ilmaantua nuoremmillakin.
Kilpirauhasen vajaatoiminnan oireet ja löydökset
Kilpirauhasen vajaatoiminnan klassisia oireita ja löydöksiä ovat kuiva iho, hiustenlähtö, huono kylmänsietokyky, väsymys, hidas ajatuksenjuoksu ja muut kognition poikkeavuudet, huono yleisvointi, pöhöttyneisyys, erityisesti kasvojen ja luomien turvotus, lihasoireet, äänen käheys, ummetus, hidas pulssi, hengenahdistus ja hidastuneet akillesheijasteet (2) sekä väsymys, painonnousu, korkeat kolesteroliarvot, struuma, kuukautiskierron häiriöt, maitovuoto ja hedelmättömyys (3).
Kilpirauhasen vajaatoimintaan liitettäviä poikkeavia laboratoriolöydöksiä ovat esimerkiksi hyperkolesterolemia, hyperprolaktinemia, lihasentsyymien suurentunut määrä (kreatiinikinaasi, aldolaasi, laktaattidehydrogenaasi, ASAT ja ALAT), hypoglykemia, hyperhomokysteinemia, hyponatremia sekä anemia.
Mikä aiheuttaa kilpirauhasen vajaatoimintaa?
Autoimmuunisairaus eli Hashimoton tyreoidiitti
Kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttaa yleisimmin hitaasti etenevä autoimmuunitulehdus, jossa elimistö alkaa muodostaa vasta-aineita kilpirauhasen kudoksia vastaan ja kilpirauhanen tuhoutuu hitaasti vuosien kuluessa. Tällaisessa tapauksessa myös vajaatoiminta etenee hitaasti. Autoimmuunityreoidiitti eli Hashimoton tyreoidiitti on kuitenkin monista muista autoimmuunisairauksista poikkeava sikäli, että sen eteneminen on vähemmän aggressiivista. Hashimoton taudin hoitoon ei siitä syystä voida käyttää monien muiden autoimmuunisairauksien kohdalla käytettyjä lääkityksiä. Autoimmuuniperäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan riskitekijöitä ovat koholla olevat tyreoideaperoksidaasivasta-aineet (TPOAb), struuma, suvussa esiintyvä autoimmuunityreoidiitti, muu samanaikainen tai suvussa esiintyvä autoimmuunitauti (esimerkiksi I-tyypin diabetes, Addisonin tauti, pernisiöösi anemia, vitiligo, reuma), Downin oireyhtymä, Turnerin oireyhtymä sekä multippeliskleroosi, keliakia ja muut suolistosairaudet, homealtistus tai altistuminen ympäristömyrkyille. On myös esitetty epäilyjä, että monilla lehmänmaidon maitoproteiini tai viljojen gluteeni laukaisisi autoimmuunitaudin.
Kilpirauhasen liikatoiminnan hoitaminen radiojodihoidolla sekä kilpirauhasen poisto leikkauksella
Kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttaa myös kilpirauhasen tuhoaminen radiojodihoidolla tai kilpirauhasen poistaminen leikkauksella. Radiojodihoitoa käytetään hoitona kilpirauhasen liikatoimintaan ja kilpirauhanen voidaan joutua poistamaan esimerkiksi kasvaimen takia. Tällaisissa tapauksissa vajaatoiminta kehittyy luonnollisesti nopeammin, muutaman viikon kuluessa toimenpiteestä.
Subakuutti tyreoidiitti ja synnytyksenjälkeinen tyreoidiitti
Ohimenevää tautimuotoa esiintyy subakuutissa ja synnytyksenjälkeisessä tyreoidiitissa eli kilpirauhasen tulehduksessa. Nämä alkavat tyypillisesti tyreotoksikoosivaiheella, kun tyreoidiitin aiheuttaman kilpirauhasen solutuhon takia verenkiertoon vapautuu nopeasti paljon kilpirauhashormonia tuhoutuneista soluista. Tyreotoksikoosivaihetta seuraa noin 2–8 viikon hypotyreoosivaihe.
Subakuutti tyreoidiitti voidaan sekoittaa esimerkiksi angiinaan, koska sille tyypillisiä piirteitä ovat kaulan alueen kipu ja kuume. Tyreotoksikoosin oireita ovat sydämentykytys ja hikoilu, mutta ne saattavat jäädä huomioimatta kuumeilun vuoksi. Kilpirauhanen aristaa kosketettaessa. Noin 85%:lla potilaista kilpirauhasen toiminta palautuu normaaliksi vuoden kuluessa oireiden alusta eikä tyroksiinihoitoa pidetä yleensä tarpeellisena.
Synnytyksenjälkeistä tyreoidiittia esiintyy noin 8%:lla naisista 2–12 kuukautta synnytyksestä. Kilpirauhanen voi olla lievästi suurentunut, mutta ei arista. Kilpirauhasen toiminta palautuu 75%:lla normaaliksi ja tyroksiinihoidon nähdään olevan harvoin tarpeen. Sen sijaan on tärkeää tarkistaa kilpirauhasen toimintaa mittaavat laboratorioarvot ennen seuraavaa mahdollista raskautta, koska raskaina oleville naisille lääkitys aloitetaan huomattavasti alemmilla laboratorioarvoilla kuin muille. (3)
Sentraalinen eli aivolisäkeperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta
Sentraalinen eli aivolisäkeperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta on kilpirauhasen vajaatoiminnan harvinainen muoto. Välimäen mukaan (4) hypotyreoositapauksista sentraalisia on noin 5%, hypertyreoositapauksista noin 1%. Toisaalta sentraalisen vajaatoiminnan pientä määrää selittää myös se, että se ei välttämättä löydy monissa julkisen terveydenhuollon piirissä tehtävissä laboratoriotesteissä, koska monessa terveyskeskuksessa kilpirauhasen vajaatoimintaa epäiltäessä mitataan pelkkä TSH-arvo, joka sentraalisessa kilpirauhasen vajaatoiminnassa on matala. Se on matala, koska sentraalisessa hypotyreoosissa aivolisäke ei eritä riittävästi TSH:ta, joka käskyttäisi kilpirauhasta erittämään kilpirauhashormoneja. Tämän seurauksena kilpirauhashormonien määrä elimistössä laskee. Tavallisimmin aivolisäkkeen ongelmia aiheuttavat aivolisäkkeen kasvaimet ja niiden hoidot. Aivolisäkkeen toiminta voi häiriintymä myös esimerkiksi hypofysiitin tai sarkoidoosin vuoksi.
Lääkkeiden aiheuttama kilpirauhasen vajaatoiminta
Monet lääkkeet voiva aiheuttaa kilpirauhasen vajaatoiminnan häiritsemällä kilpirauhashormonien synteesiä tai laukaisemalla autoimmuunityreoidiitin. Jodia sisältävät valmisteet, kuten yskänlääkkeet, merilevätabletit, röntgenvarjoaineet ja amiodaroni saattavat estää kilpirauhashormonien synteesiä. Hypotyreoosin riski on erityisen suuri autoimmuunityreoidiittia sairastavilla, joilla vajaatoiminnan kehittymisen riski on muutenkin suuri. Amiodaronin käyttäjillä hypotyreoosin riski on noin 22%. Litium häiritsee kilpirauhasen toimintaa monella tavalla – tavallisimmillaan estämällä kilpirauhashormonien vapautumisen kilpirauhasesta. Litiumin käyttäjillä todetaan yleisesti suurentuneita TSH-arvoja ja noin 30% litiumin pitkäaikaiskäyttäjistä saa pysyvää tyroksiinikorvaushoitoa. Amiodaroni ja litium voivat aiheuttaa myös tyreotoksikoosin. Alfainterferonihoito saattaa laukaista sekä hypotyreoosin että kudostuhon aiheuttaman tyreotoksikoosin. Varsinainen kilpirauhasen liikatoiminta eli hypertyreoosi alfainterferonihoidon seurauksena on harvinaista, mutta mahdollista. (3)
Kilpirauhasen vajaatoiminnan laboratoriodiagnostiikka
Tyreotropiini eli TSH
Seerumin tyreotropiinin (S-TSH) määritys on ensisijainen koe epäiltäessä kilpirauhasen toimintahäiriötä. Se on myös Suomessa yleisin tyroksiinikorvaushoidon seurantamittari, koska sen määrä yleensä nousee, mikäli kilpirauhashormonien määrä laskee. Pelkällä S-TSH:n mittaamisella ei kuitenkaan pystytä toteamaan sentraalista kilpirauhasen vajaatoimintaa.
Tyreotropiinin laboratorioviitearvoissa ja niiden vaihteluväleissä on pientä laboratoriokohtaista vaihtelua riippuen eri laboratorioiden käyttämistä menetelmistä. S-TSH:n arvot saattavat vaihdella päivän aikana jopa 30-50%. Tästä syystä kokeisiin kannattaa mennä aina samaan aikaan päivästä, jotta tulokset ovat mahdollisimman vertailukelpoisia. (2) Jotkut laboratoriot sallivat nykyään testauksen jopa klo 14 asti, mutta yleisesti ajatellaan, että kilpirauhasen toimintaa mittaavat kokeet olisi syytä saada otettua ennen klo 10 aamulla.
Kliinisessä vajaatoiminnassa todetaan yleensä oireita ja löydöksiä ja S-TSH on suurentunut merkittävästi yli viitevälin ylärajan, jonka kliinisen vajaatoiminnan kohdalla ajatellaan olevan 10. Yleisesti S-THS:n ajatellaan olevan normaali, mikäli se on väliltä 0,4 – 4 mU/l. Mikäli S-TSH on välillä 4,1 – 10, ajatellaan kyseessä olevan ns. subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan, jota pidetään eräänlaisena varsinaisen, kliinisen vajaatoiminnan esiasteena. (2)
Tyroksiinikorvaushoidon seurannassa tavoitteena olisi, että S-TSH olisi tasolla 1 – 2. On tavallista, että julkisen terveydenhoidon puolella ajatellaan potilaan olevan hypertyreoosissa, mikäli S-TSH on laskenut alle 1:n. Kyse ei kuitenkaan automaattisesti ole liikatoiminnasta, vaan joillakin aivolisäkehormonin määrä laskee hormonikorvaushoidolla alle 1:een nopeastikin. Potilaan voinnin tulisi kuitenkin olla biokemiallista tulosta tärkeämpi hoidon onnistuneisuuden mittari, joten Välimäen mukaan (6) TSH-tavoitteesta voidaan joutua luopumaan.
Raskauden aikaiset viitearvorajat ovat huomattavasti pienempiä kuin viiterajat yleensä ottaen. Raskauden aikana S-TSH:n viiteväliksi on kansainvälisissä suosituksissa sovittu ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana 0,1-2,5 mU/l ja vastaavasti 0,2-3,0 mU/l toisen ja 0,3-3,5 mU/l kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Raskautta suunnittelevalla naisella S-TSH:n viitevälin yläraja on 2,5 mU/l . (2)
TSH:n määrityksen virhelähteitä voivat olla ns. heterofiiliset vasta-aineet, eläinvasta-aineet, reumatekijät tai TSH:ta kohtaan syntyneet vasta-aineet, jotka kaikki johtavat yleensä tuloksen väärään suurentumiseen. Joskus subkliinisen hypotyreoosin kaltaiset laboratoriolöydökset (eli suurentunut S-TSH ja normaali S-T4V) voivat syntyä TSH-reseptorin mutaatioiden seurauksena. TSH:n biologisen aktiivisuuden väheneminen voi myös joissain tapauksissa selittää suurentuneen S-TSH-pitoisuuden. Hoitamatonta lisämunuaisten vajaatoimintaa sairastavilla S-TSH on myös yleensä suurentunut. S-TSH-pitoisuuteen vaikuttavat myös jotkut lääkkeet, kuten glukokortikoidit ja dopamiini. (3)
Tyroksiini eli S-T4V
Kliiniselle vajaatoiminnalle on tyypillistä, että yli viitearvojen ylärajan kohonneen S-TSH:n lisäksi potilaan S-T4V eli seerumin vapaa T4V eli tyroksiini on pienentynyt viitevälin alapuolelle. Subkliiniselle kilpirauhasen vajaatoiminnalle tunnusomaisena pidetään S-TSH:n kohoamista viitearvojen ylärajan alapuolelle (<10) samalla, kun S-T4V on edelleen viitevälissä.
Myös S-T4V:n laboratorioviitearvoissa ja niiden vaihteluväleissä on pientä laboratoriokohtaista vaihtelua riippuen eri laboratorioiden käyttämistä menetelmistä. Vajaatoiminnasta kertoo se, mikäli S-T4V on <9 pmol/l, normaalina pidetään arvoja väliltä 10 – 19 pmol/l ja liikatoiminnasta viestivinä tätä korkeampia arvoja. Monissa laboratorioissa normaalin tuloksen vaihteluväli on 12 – 22 pmol/l. Myös viitealueen alarajoilla oleva T4V-pitoisuus voi olla merkitsevä, koska nykyiset ”pikamenetelmät” saattavat virheellisesti suurentaa tulosta referenssimenetelmään verrattuna viitealueen alapäässä (3).
Seerumin vapaan tyroksiinin mittaaminen antaa tarpeellista lisätietoa kilpirauhasen toiminnan tilasta S-TSH:n lisäksi. Sentraalista kilpirauhasen vajaatoimintaa epäiltäessä tulee S-TSH:n lisäksi mitata myös S-T4V, koska sentraalisessa vajaatoiminnassa TSH ei kohoa, vaikka T4V laskeekin viitearvojen alapuolelle. Terveiden henkilöiden S-T4V-pitoisuus on varsin stabiili ja vuorokaudenaikainen vaihtelukin on vähäistä. Normaalisti pitoisuus ei kenelläkään vaihtele väestön viitevälin laajuudessa. Koska tietyn henkilön S-T4V:n oma biologinen vaihteluväli on pienempi kuin väestön viiteväli, S-T4V-pitoisuuden pieneneminen viitevälin ylärajoilta sen alarajoille voi olla biologisesti merkityksellinen muutos. Hypotyreoosin diagnostiikassa on tärkeää arvioida myös potilaan S-TSH- ja S-T4V-pitoisuuksien muutoksia aiemmin mitattuihin tuloksiin verrattuna. (2)
S-T4V-määrityksiin liittyy monia virhelähteitä. Näitä ovat kantajavalkuaisten muutokset, autovasta-aineet, heterofiiliset vasta-aineet ja mahdolliset vapaiden rasvahappojen muutokset.
Trijodityroniini eli S-T3V
Kliinisessä hypotyreoosissa T4V:n lisäksi viitevaihtelualueen alapuolelle laskee tyypillisesti myös S-T3V eli seerumin vapaa trijodityroniini. Normaali S-T3V:n vaihteluväli on laboratoriosta riippuen noin 2,6 – 6 pmol/l.
Salmelan mukaan (2) noin 20% endokrinologeista mittauttaa myös S-T3V-pitoisuutta, mutta hyviä tutkimuksia näiden määritysten todellisesta kliinisestä hyödystä hypotyreoosin diagnostiikassa ei hänen mukaansa kuitenkaan vielä ole ja lisäksi erityisesti pienentyneiden pitoisuuksien mittaamisessa Suomessa käytettävät immunologiset S-T3V-määritysmenetelmät voivat olla ongelmallisia (6). Tämän takia Suomessa ei perusterveydenhuollon puolella yleensä tehdä S-T3V-mittauksia. Endokrinologien ohjeistusten mukaan niitä ei ole tarpeen tehdä hypotyreoosin diagnostiikassa. Sen sijaan hypertyreoosin eli liikatoiminnan diagnostiikassa ne ovat hyödyllisiä. On epäselvää, onko S-T3V-mittauksista hyötyä tyroksiinihoidon seurannassa, mutta T3-lääkityksen seurannassa S-T3V-mittaus on välttämätön, koska silloin TSH on useimmiten viitealueen alapuolella ja T4v matalahko endogeenisen tyroksiinintuotannon vähentymisen seurauksena (7).
Seerumin käänteis-T3 eli S-rT3
S-rT3-mittauksella mitataan käänteisen trijodityroniinin (reverse T3) määrää. Käänteistä trijodityroniinia valmistuu, kun maksa muuntaa T4-hormonista sekä trijodityroniinia että käänteistä trijodityroniinia. Käänteinen trijodityroniini on ns. inaktiivinen kilpirauhashormoni. Tätä mittausta ei Suomessa tehdä lainkaan perusterveydenhuollon puolella. Monet laboratoriot ovat myös poistaneet kyseisen mittauksen valikoimistaan. Käänteisen trijodityroniinin määrää ei hyödytä mitata, ellei samalla mitata myös trijodityroniinin määrää. Käänteistä trijodityroniinia voi mittauttaa lääkärin lähetteellä otattamalla kokeet joissakin suomalaissa näytteenottopaikoissa ja lähettämällä näytteet ulkomaisiin laboratorioihin tutkittavaksi.
Tyreoideaperoksidaasin vasta-aineet S-TPOAb
Jos autoimmuunityreoidiitti hypotyreoosin syynä halutaan varmistaa, tämä voidaan tehdä mittaamalla seerumin TPO- tai tyreoideamikrosomivasta-aineet diagnoosivaiheessa. Suurentuneilla vasta-ainearvoilla ajatellaan suomalaisessa perusterveydenhuollossa, mutta myös erikoissairaanhoidon puolella olevan merkitystä lähinnä vajaatoiminnan syyn selvittämiseksi, minkä takia niitä ei jäädä seuraamaan eikä pyritä mitenkään hoitamaan. Vasta-aineet mitataan erityisesti subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan kohdalla siitä syystä, että autoimmuunitulehduksen aiheuttama subkliininen vajaatoiminta todennäköisimmin etenee vuosien kuluessa kliiniseksi hypotyreoosiksi ja vähän hoitavan lääkärin näkemyksistä riippuen subkliiniseen vajaatoimintaan saatetaan aloittaa tyroksiinikorvaushoitokin, mikäli todetaan autoimmuunityreoidiitin olemassaolo.
Tulos <60 IU/ml on normaali, 60 – 100 lievästi koholla ja >100 IU/ml vasta aineet koholla.
Vasta-aineiden määrää saatetaan kuitenkin seurata aktiivisesti silloin, kun pyritään sammuttamaan elimistöstä autoimmuunitulehdusta vähentämällä elimistön stressiä – esimerkiksi karsimalla ruokavaliosta pois allergiaa aiheuttavia ruoka-aineita, jotka saavat elimistön immuunijärjestelmän puolustustilaan. Tällöin tavoitteena on, että vasta-aineet saataisiin laskemaan mahdollisimman matalalle, jolloin myös mahdollisen hormonikorvaushoidon lääkemäärän säätäminen helpottuu, kun autoimmuunisairaus ei aaltoile enää yhtä pahasti. Autoimmuunityreoidiitin aaltoilu johtuu siitä, että kilpirauhaskudoksen tuhoutuessa kudoksesta vapautuu äkillisesti verenkiertoon suuria määriä kudokseen varastoitunutta kilpirauhashormonia.
Viitearvojen vaihteluvälistä kiistellään
Kilpirauhasen vajaatoiminnan viitearvojen rajoista on käyty runsaasti keskustelua kansainvälisesti ja myös suomalaisittain.
Kuva/foto Sami Norrbacka
S-TSH:n viitevälin alarajaa pidetään luotettavana. Sen sijaan ylärajasta on keskusteltu ja sitä on myös laskettu: se on vuosien saatossa laskenut tasolta n. 10 mU/l nykyiselle tasolle 4-5 mU/l uuden polven herkempien määritysmenetelmien ansiosta, mutta sitä pidetään edelleen liian korkeana (8). Ongelmia aiheuttaa myös se, että osa endokrinologeista pitää kiinni ylärajasta 10 samaan aikaan, kun osa käyttää matalampia rajoja. Perusterveydenhuollon puolella terveyskeskuslääkärit käyttävät saamistaan ohjeista riippuen jompaakumpaa, monesti sen sijaan, että potilaan oireita kuunneltaisiin riittävän tarkasti.
Nykyiset viitevälit (n. 0.5 – 5 mU/l) luotiin valikoimattomasta taustaväestöstä. Kansainväliset tutkimukset ovat osoittaneet, että jos viitehenkilöiksi kelpuutetaan ainoastaan kilpirauhasen suhteen terveitä henkilöitä (ei kilpirauhasen toimintahäiriötä eikä lääkitystä, ei struumaa, eikä suurentuneita S-TPO-vasta-ainepitoisuuksia), yläraja laskee ja viiteväli kaventuu entisestään ollen noin 0.4 – 2.5 mU/l. Näitä viitearvoja käytetään myös kansainvälisesti. Kapeampaa viiteväliä sovelletaan käytännössä Suomessakin jo tyroksiinikorvaushoitoa saavien hypotyreoosipotilaiden hoidossa. Biokemiallisena tavoitteena pidetään S-TSH:n asettumista tasolle n. 1-2 mU/l, koska potilaan vointi ei välttämättä korjaannu, jos TSH jää korkeammalle tasolle. (8, 9)
Suomalaiselle endokrinologialle vaikeampi kysymys näyttää olevan, tulisiko vanhat viitevälit suoraan korvata uusilla. Nykytietämyksen valossa tyroksiinihoito tulee aloittaa hypotyreoosissa sekä selkeässä subkliinisessa hypotyreoosissa (S-TSH > 10 mU/l, kilpirauhashormonipitoisuudet normaalit). Endokrinologien näkemyksen mukaan ei ole kuitenkaan näyttöä siitä, että rutiininomaisesta hoidosta olisi hyötyä lievässä subkliinisessä hypotyreoosissa (S-TSH < 10 mU/l) ja kapeampi viiteväli identifioisi uuden joukon ihmisiä, joilla olisi entistä lievempi subkliininen hypotyreoosi. Endokrinologien näkemyksen mukaan ennen kuin uudet viitevälit mahdollisesti otetaan kliinisen käyttöön Suomessa, tulisi pohtia lievästi subkliinisten henkilöiden seurantaa ja mahdollista hoitoa sekä laatia selkeät ohjeet ennen kaikkea perusterveydenhuoltoon. (8)
Funktionaalisen lääketieteen puolella lievempääkin subkliinista vajaatoimintaa sen sijaan pyritään hoitamaan. Ehkäpä ero kovaan lääketieteeseen onkin siinä, että endokrinologien näkemyksen mukaan tulee odottaa hoidon aloittamista niin kauan, että ihminen on varmasti jo vaikeasti sairas, kun taas funktionaalisen lääketieteen hoitonäkemys tähtää terveyden tukemiseen ja säilyttämiseen.
Lähteet
1. Kilpirauhasliitto – tilastoja http://www.kilpirauhasliitto.fi/index.php/kilpirauhassairaudet/tilastoja.html
3. Camilla Schalin-Jäntti: Aikuispotilaan kilpirauhasen vajaatoiminta, Duodecim 2005;121:1079-85
5. Välimäki, Sane, Dunkel: Endokrinologia 2009:222. Duodecim
7. Välimäki Matti, 2010. Hypotyreoosin hoito – useimmiten helppoa, joskus vaikeaa. Lääkärilehti 9/2010 Artikkeli on siirretty maksumuurin taakse.
8. Camilla Schalin-Jäntti: Mikä on normaali seerumin tyreotropiinipitoisuus? http://endokrinologiyhdistys.yhdistysavain.fi/arkisto/endopaivat-2006/mika-on-normaali-seerumin-tyreot/
9. Schalin-Jäntti C1, Tanner P, Välimäki MJ, Hämäläinen E. Serum TSH reference interval in healthy Finnish adults using the Abbott Architect 2000i Analyzer, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21426266
Kilpirauhasen vajaatoiminta, laboratoriotutkimukset ja viitearvot
Mikä on kilpirauhasen vajaatoiminta?
Kilpirauhasen vajaatoiminta eli hypotyreoosi on kilpirauhasen sairaus, joka aiheuttaa elimistössä laajoja metabolisia häiriöitä. Se on hyvin yleinen sairaus. Kilpirauhasen vajaatoimintaan tarkoitettua tyroksiini-lääkettä käyttää Suomessa noin 300 000 henkilöä ( yli 4 % väestöstä) (1 ). Se on naisilla neljä kertaa yleisempi kuin miehillä. Suurin osa potilaista on myöhäisessä keski-iässä tai sitä vanhempia, mutta sairaus voi ilmaantua nuoremmillakin.
Kilpirauhasen vajaatoiminnan oireet ja löydökset
Kilpirauhasen vajaatoiminnan klassisia oireita ja löydöksiä ovat kuiva iho, hiustenlähtö, huono kylmänsietokyky, väsymys, hidas ajatuksenjuoksu ja muut kognition poikkeavuudet, huono yleisvointi, pöhöttyneisyys, erityisesti kasvojen ja luomien turvotus, lihasoireet, äänen käheys, ummetus, hidas pulssi, hengenahdistus ja hidastuneet akillesheijasteet (2) sekä väsymys, painonnousu, korkeat kolesteroliarvot, struuma, kuukautiskierron häiriöt, maitovuoto ja hedelmättömyys (3).
Kilpirauhasen vajaatoimintaan liitettäviä poikkeavia laboratoriolöydöksiä ovat esimerkiksi hyperkolesterolemia, hyperprolaktinemia, lihasentsyymien suurentunut määrä (kreatiinikinaasi, aldolaasi, laktaattidehydrogenaasi, ASAT ja ALAT), hypoglykemia, hyperhomokysteinemia, hyponatremia sekä anemia.
Mikä aiheuttaa kilpirauhasen vajaatoimintaa?
Autoimmuunisairaus eli Hashimoton tyreoidiitti
Kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttaa yleisimmin hitaasti etenevä autoimmuunitulehdus, jossa elimistö alkaa muodostaa vasta-aineita kilpirauhasen kudoksia vastaan ja kilpirauhanen tuhoutuu hitaasti vuosien kuluessa. Tällaisessa tapauksessa myös vajaatoiminta etenee hitaasti. Autoimmuunityreoidiitti eli Hashimoton tyreoidiitti on kuitenkin monista muista autoimmuunisairauksista poikkeava sikäli, että sen eteneminen on vähemmän aggressiivista. Hashimoton taudin hoitoon ei siitä syystä voida käyttää monien muiden autoimmuunisairauksien kohdalla käytettyjä lääkityksiä. Autoimmuuniperäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan riskitekijöitä ovat koholla olevat tyreoideaperoksidaasivasta-aineet (TPOAb), struuma, suvussa esiintyvä autoimmuunityreoidiitti, muu samanaikainen tai suvussa esiintyvä autoimmuunitauti (esimerkiksi I-tyypin diabetes, Addisonin tauti, pernisiöösi anemia, vitiligo, reuma), Downin oireyhtymä, Turnerin oireyhtymä sekä multippeliskleroosi, keliakia ja muut suolistosairaudet, homealtistus tai altistuminen ympäristömyrkyille. On myös esitetty epäilyjä, että monilla lehmänmaidon maitoproteiini tai viljojen gluteeni laukaisisi autoimmuunitaudin.
Kilpirauhasen liikatoiminnan hoitaminen radiojodihoidolla sekä kilpirauhasen poisto leikkauksella
Kilpirauhasen vajaatoiminnan aiheuttaa myös kilpirauhasen tuhoaminen radiojodihoidolla tai kilpirauhasen poistaminen leikkauksella. Radiojodihoitoa käytetään hoitona kilpirauhasen liikatoimintaan ja kilpirauhanen voidaan joutua poistamaan esimerkiksi kasvaimen takia. Tällaisissa tapauksissa vajaatoiminta kehittyy luonnollisesti nopeammin, muutaman viikon kuluessa toimenpiteestä.
Subakuutti tyreoidiitti ja synnytyksenjälkeinen tyreoidiitti
Ohimenevää tautimuotoa esiintyy subakuutissa ja synnytyksenjälkeisessä tyreoidiitissa eli kilpirauhasen tulehduksessa. Nämä alkavat tyypillisesti tyreotoksikoosivaiheella, kun tyreoidiitin aiheuttaman kilpirauhasen solutuhon takia verenkiertoon vapautuu nopeasti paljon kilpirauhashormonia tuhoutuneista soluista. Tyreotoksikoosivaihetta seuraa noin 2–8 viikon hypotyreoosivaihe.
Subakuutti tyreoidiitti voidaan sekoittaa esimerkiksi angiinaan, koska sille tyypillisiä piirteitä ovat kaulan alueen kipu ja kuume. Tyreotoksikoosin oireita ovat sydämentykytys ja hikoilu, mutta ne saattavat jäädä huomioimatta kuumeilun vuoksi. Kilpirauhanen aristaa kosketettaessa. Noin 85%:lla potilaista kilpirauhasen toiminta palautuu normaaliksi vuoden kuluessa oireiden alusta eikä tyroksiinihoitoa pidetä yleensä tarpeellisena.
Synnytyksenjälkeistä tyreoidiittia esiintyy noin 8%:lla naisista 2–12 kuukautta synnytyksestä. Kilpirauhanen voi olla lievästi suurentunut, mutta ei arista. Kilpirauhasen toiminta palautuu 75%:lla normaaliksi ja tyroksiinihoidon nähdään olevan harvoin tarpeen. Sen sijaan on tärkeää tarkistaa kilpirauhasen toimintaa mittaavat laboratorioarvot ennen seuraavaa mahdollista raskautta, koska raskaina oleville naisille lääkitys aloitetaan huomattavasti alemmilla laboratorioarvoilla kuin muille. (3)
Sentraalinen eli aivolisäkeperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta
Sentraalinen eli aivolisäkeperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta on kilpirauhasen vajaatoiminnan harvinainen muoto. Välimäen mukaan (4) hypotyreoositapauksista sentraalisia on noin 5%, hypertyreoositapauksista noin 1%. Toisaalta sentraalisen vajaatoiminnan pientä määrää selittää myös se, että se ei välttämättä löydy monissa julkisen terveydenhuollon piirissä tehtävissä laboratoriotesteissä, koska monessa terveyskeskuksessa kilpirauhasen vajaatoimintaa epäiltäessä mitataan pelkkä TSH-arvo, joka sentraalisessa kilpirauhasen vajaatoiminnassa on matala. Se on matala, koska sentraalisessa hypotyreoosissa aivolisäke ei eritä riittävästi TSH:ta, joka käskyttäisi kilpirauhasta erittämään kilpirauhashormoneja. Tämän seurauksena kilpirauhashormonien määrä elimistössä laskee. Tavallisimmin aivolisäkkeen ongelmia aiheuttavat aivolisäkkeen kasvaimet ja niiden hoidot. Aivolisäkkeen toiminta voi häiriintymä myös esimerkiksi hypofysiitin tai sarkoidoosin vuoksi.
Lääkkeiden aiheuttama kilpirauhasen vajaatoiminta
Monet lääkkeet voiva aiheuttaa kilpirauhasen vajaatoiminnan häiritsemällä kilpirauhashormonien synteesiä tai laukaisemalla autoimmuunityreoidiitin. Jodia sisältävät valmisteet, kuten yskänlääkkeet, merilevätabletit, röntgenvarjoaineet ja amiodaroni saattavat estää kilpirauhashormonien synteesiä. Hypotyreoosin riski on erityisen suuri autoimmuunityreoidiittia sairastavilla, joilla vajaatoiminnan kehittymisen riski on muutenkin suuri. Amiodaronin käyttäjillä hypotyreoosin riski on noin 22%. Litium häiritsee kilpirauhasen toimintaa monella tavalla – tavallisimmillaan estämällä kilpirauhashormonien vapautumisen kilpirauhasesta. Litiumin käyttäjillä todetaan yleisesti suurentuneita TSH-arvoja ja noin 30% litiumin pitkäaikaiskäyttäjistä saa pysyvää tyroksiinikorvaushoitoa. Amiodaroni ja litium voivat aiheuttaa myös tyreotoksikoosin. Alfainterferonihoito saattaa laukaista sekä hypotyreoosin että kudostuhon aiheuttaman tyreotoksikoosin. Varsinainen kilpirauhasen liikatoiminta eli hypertyreoosi alfainterferonihoidon seurauksena on harvinaista, mutta mahdollista. (3)
Kilpirauhasen vajaatoiminnan laboratoriodiagnostiikka
Tyreotropiini eli TSH
Seerumin tyreotropiinin (S-TSH) määritys on ensisijainen koe epäiltäessä kilpirauhasen toimintahäiriötä. Se on myös Suomessa yleisin tyroksiinikorvaushoidon seurantamittari, koska sen määrä yleensä nousee, mikäli kilpirauhashormonien määrä laskee. Pelkällä S-TSH:n mittaamisella ei kuitenkaan pystytä toteamaan sentraalista kilpirauhasen vajaatoimintaa.
Tyreotropiinin laboratorioviitearvoissa ja niiden vaihteluväleissä on pientä laboratoriokohtaista vaihtelua riippuen eri laboratorioiden käyttämistä menetelmistä. S-TSH:n arvot saattavat vaihdella päivän aikana jopa 30-50%. Tästä syystä kokeisiin kannattaa mennä aina samaan aikaan päivästä, jotta tulokset ovat mahdollisimman vertailukelpoisia. (2) Jotkut laboratoriot sallivat nykyään testauksen jopa klo 14 asti, mutta yleisesti ajatellaan, että kilpirauhasen toimintaa mittaavat kokeet olisi syytä saada otettua ennen klo 10 aamulla.
Kliinisessä vajaatoiminnassa todetaan yleensä oireita ja löydöksiä ja S-TSH on suurentunut merkittävästi yli viitevälin ylärajan, jonka kliinisen vajaatoiminnan kohdalla ajatellaan olevan 10. Yleisesti S-THS:n ajatellaan olevan normaali, mikäli se on väliltä 0,4 – 4 mU/l. Mikäli S-TSH on välillä 4,1 – 10, ajatellaan kyseessä olevan ns. subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan, jota pidetään eräänlaisena varsinaisen, kliinisen vajaatoiminnan esiasteena. (2)
Tyroksiinikorvaushoidon seurannassa tavoitteena olisi, että S-TSH olisi tasolla 1 – 2. On tavallista, että julkisen terveydenhoidon puolella ajatellaan potilaan olevan hypertyreoosissa, mikäli S-TSH on laskenut alle 1:n. Kyse ei kuitenkaan automaattisesti ole liikatoiminnasta, vaan joillakin aivolisäkehormonin määrä laskee hormonikorvaushoidolla alle 1:een nopeastikin. Potilaan voinnin tulisi kuitenkin olla biokemiallista tulosta tärkeämpi hoidon onnistuneisuuden mittari, joten Välimäen mukaan (6) TSH-tavoitteesta voidaan joutua luopumaan.
Raskauden aikaiset viitearvorajat ovat huomattavasti pienempiä kuin viiterajat yleensä ottaen. Raskauden aikana S-TSH:n viiteväliksi on kansainvälisissä suosituksissa sovittu ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana 0,1-2,5 mU/l ja vastaavasti 0,2-3,0 mU/l toisen ja 0,3-3,5 mU/l kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Raskautta suunnittelevalla naisella S-TSH:n viitevälin yläraja on 2,5 mU/l . (2)
TSH:n määrityksen virhelähteitä voivat olla ns. heterofiiliset vasta-aineet, eläinvasta-aineet, reumatekijät tai TSH:ta kohtaan syntyneet vasta-aineet, jotka kaikki johtavat yleensä tuloksen väärään suurentumiseen. Joskus subkliinisen hypotyreoosin kaltaiset laboratoriolöydökset (eli suurentunut S-TSH ja normaali S-T4V) voivat syntyä TSH-reseptorin mutaatioiden seurauksena. TSH:n biologisen aktiivisuuden väheneminen voi myös joissain tapauksissa selittää suurentuneen S-TSH-pitoisuuden. Hoitamatonta lisämunuaisten vajaatoimintaa sairastavilla S-TSH on myös yleensä suurentunut. S-TSH-pitoisuuteen vaikuttavat myös jotkut lääkkeet, kuten glukokortikoidit ja dopamiini. (3)
Tyroksiini eli S-T4V
Kliiniselle vajaatoiminnalle on tyypillistä, että yli viitearvojen ylärajan kohonneen S-TSH:n lisäksi potilaan S-T4V eli seerumin vapaa T4V eli tyroksiini on pienentynyt viitevälin alapuolelle. Subkliiniselle kilpirauhasen vajaatoiminnalle tunnusomaisena pidetään S-TSH:n kohoamista viitearvojen ylärajan alapuolelle (<10) samalla, kun S-T4V on edelleen viitevälissä.
Myös S-T4V:n laboratorioviitearvoissa ja niiden vaihteluväleissä on pientä laboratoriokohtaista vaihtelua riippuen eri laboratorioiden käyttämistä menetelmistä. Vajaatoiminnasta kertoo se, mikäli S-T4V on <9 pmol/l, normaalina pidetään arvoja väliltä 10 – 19 pmol/l ja liikatoiminnasta viestivinä tätä korkeampia arvoja. Monissa laboratorioissa normaalin tuloksen vaihteluväli on 12 – 22 pmol/l. Myös viitealueen alarajoilla oleva T4V-pitoisuus voi olla merkitsevä, koska nykyiset ”pikamenetelmät” saattavat virheellisesti suurentaa tulosta referenssimenetelmään verrattuna viitealueen alapäässä (3).
Seerumin vapaan tyroksiinin mittaaminen antaa tarpeellista lisätietoa kilpirauhasen toiminnan tilasta S-TSH:n lisäksi. Sentraalista kilpirauhasen vajaatoimintaa epäiltäessä tulee S-TSH:n lisäksi mitata myös S-T4V, koska sentraalisessa vajaatoiminnassa TSH ei kohoa, vaikka T4V laskeekin viitearvojen alapuolelle. Terveiden henkilöiden S-T4V-pitoisuus on varsin stabiili ja vuorokaudenaikainen vaihtelukin on vähäistä. Normaalisti pitoisuus ei kenelläkään vaihtele väestön viitevälin laajuudessa. Koska tietyn henkilön S-T4V:n oma biologinen vaihteluväli on pienempi kuin väestön viiteväli, S-T4V-pitoisuuden pieneneminen viitevälin ylärajoilta sen alarajoille voi olla biologisesti merkityksellinen muutos. Hypotyreoosin diagnostiikassa on tärkeää arvioida myös potilaan S-TSH- ja S-T4V-pitoisuuksien muutoksia aiemmin mitattuihin tuloksiin verrattuna. (2)
S-T4V-määrityksiin liittyy monia virhelähteitä. Näitä ovat kantajavalkuaisten muutokset, autovasta-aineet, heterofiiliset vasta-aineet ja mahdolliset vapaiden rasvahappojen muutokset.
Trijodityroniini eli S-T3V
Kliinisessä hypotyreoosissa T4V:n lisäksi viitevaihtelualueen alapuolelle laskee tyypillisesti myös S-T3V eli seerumin vapaa trijodityroniini. Normaali S-T3V:n vaihteluväli on laboratoriosta riippuen noin 2,6 – 6 pmol/l.
Salmelan mukaan (2) noin 20% endokrinologeista mittauttaa myös S-T3V-pitoisuutta, mutta hyviä tutkimuksia näiden määritysten todellisesta kliinisestä hyödystä hypotyreoosin diagnostiikassa ei hänen mukaansa kuitenkaan vielä ole ja lisäksi erityisesti pienentyneiden pitoisuuksien mittaamisessa Suomessa käytettävät immunologiset S-T3V-määritysmenetelmät voivat olla ongelmallisia (6). Tämän takia Suomessa ei perusterveydenhuollon puolella yleensä tehdä S-T3V-mittauksia. Endokrinologien ohjeistusten mukaan niitä ei ole tarpeen tehdä hypotyreoosin diagnostiikassa. Sen sijaan hypertyreoosin eli liikatoiminnan diagnostiikassa ne ovat hyödyllisiä. On epäselvää, onko S-T3V-mittauksista hyötyä tyroksiinihoidon seurannassa, mutta T3-lääkityksen seurannassa S-T3V-mittaus on välttämätön, koska silloin TSH on useimmiten viitealueen alapuolella ja T4v matalahko endogeenisen tyroksiinintuotannon vähentymisen seurauksena (7).
Seerumin käänteis-T3 eli S-rT3
S-rT3-mittauksella mitataan käänteisen trijodityroniinin (reverse T3) määrää. Käänteistä trijodityroniinia valmistuu, kun maksa muuntaa T4-hormonista sekä trijodityroniinia että käänteistä trijodityroniinia. Käänteinen trijodityroniini on ns. inaktiivinen kilpirauhashormoni. Tätä mittausta ei Suomessa tehdä lainkaan perusterveydenhuollon puolella. Monet laboratoriot ovat myös poistaneet kyseisen mittauksen valikoimistaan. Käänteisen trijodityroniinin määrää ei hyödytä mitata, ellei samalla mitata myös trijodityroniinin määrää. Käänteistä trijodityroniinia voi mittauttaa lääkärin lähetteellä otattamalla kokeet joissakin suomalaissa näytteenottopaikoissa ja lähettämällä näytteet ulkomaisiin laboratorioihin tutkittavaksi.
Tyreoideaperoksidaasin vasta-aineet S-TPOAb
Jos autoimmuunityreoidiitti hypotyreoosin syynä halutaan varmistaa, tämä voidaan tehdä mittaamalla seerumin TPO- tai tyreoideamikrosomivasta-aineet diagnoosivaiheessa. Suurentuneilla vasta-ainearvoilla ajatellaan suomalaisessa perusterveydenhuollossa, mutta myös erikoissairaanhoidon puolella olevan merkitystä lähinnä vajaatoiminnan syyn selvittämiseksi, minkä takia niitä ei jäädä seuraamaan eikä pyritä mitenkään hoitamaan. Vasta-aineet mitataan erityisesti subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan kohdalla siitä syystä, että autoimmuunitulehduksen aiheuttama subkliininen vajaatoiminta todennäköisimmin etenee vuosien kuluessa kliiniseksi hypotyreoosiksi ja vähän hoitavan lääkärin näkemyksistä riippuen subkliiniseen vajaatoimintaan saatetaan aloittaa tyroksiinikorvaushoitokin, mikäli todetaan autoimmuunityreoidiitin olemassaolo.
Tulos <60 IU/ml on normaali, 60 – 100 lievästi koholla ja >100 IU/ml vasta aineet koholla.
Vasta-aineiden määrää saatetaan kuitenkin seurata aktiivisesti silloin, kun pyritään sammuttamaan elimistöstä autoimmuunitulehdusta vähentämällä elimistön stressiä – esimerkiksi karsimalla ruokavaliosta pois allergiaa aiheuttavia ruoka-aineita, jotka saavat elimistön immuunijärjestelmän puolustustilaan. Tällöin tavoitteena on, että vasta-aineet saataisiin laskemaan mahdollisimman matalalle, jolloin myös mahdollisen hormonikorvaushoidon lääkemäärän säätäminen helpottuu, kun autoimmuunisairaus ei aaltoile enää yhtä pahasti. Autoimmuunityreoidiitin aaltoilu johtuu siitä, että kilpirauhaskudoksen tuhoutuessa kudoksesta vapautuu äkillisesti verenkiertoon suuria määriä kudokseen varastoitunutta kilpirauhashormonia.
Viitearvojen vaihteluvälistä kiistellään
Kilpirauhasen vajaatoiminnan viitearvojen rajoista on käyty runsaasti keskustelua kansainvälisesti ja myös suomalaisittain.
Kuva/foto Sami Norrbacka
S-TSH:n viitevälin alarajaa pidetään luotettavana. Sen sijaan ylärajasta on keskusteltu ja sitä on myös laskettu: se on vuosien saatossa laskenut tasolta n. 10 mU/l nykyiselle tasolle 4-5 mU/l uuden polven herkempien määritysmenetelmien ansiosta, mutta sitä pidetään edelleen liian korkeana (8). Ongelmia aiheuttaa myös se, että osa endokrinologeista pitää kiinni ylärajasta 10 samaan aikaan, kun osa käyttää matalampia rajoja. Perusterveydenhuollon puolella terveyskeskuslääkärit käyttävät saamistaan ohjeista riippuen jompaakumpaa, monesti sen sijaan, että potilaan oireita kuunneltaisiin riittävän tarkasti.
Nykyiset viitevälit (n. 0.5 – 5 mU/l) luotiin valikoimattomasta taustaväestöstä. Kansainväliset tutkimukset ovat osoittaneet, että jos viitehenkilöiksi kelpuutetaan ainoastaan kilpirauhasen suhteen terveitä henkilöitä (ei kilpirauhasen toimintahäiriötä eikä lääkitystä, ei struumaa, eikä suurentuneita S-TPO-vasta-ainepitoisuuksia), yläraja laskee ja viiteväli kaventuu entisestään ollen noin 0.4 – 2.5 mU/l. Näitä viitearvoja käytetään myös kansainvälisesti. Kapeampaa viiteväliä sovelletaan käytännössä Suomessakin jo tyroksiinikorvaushoitoa saavien hypotyreoosipotilaiden hoidossa. Biokemiallisena tavoitteena pidetään S-TSH:n asettumista tasolle n. 1-2 mU/l, koska potilaan vointi ei välttämättä korjaannu, jos TSH jää korkeammalle tasolle. (8, 9)
Suomalaiselle endokrinologialle vaikeampi kysymys näyttää olevan, tulisiko vanhat viitevälit suoraan korvata uusilla. Nykytietämyksen valossa tyroksiinihoito tulee aloittaa hypotyreoosissa sekä selkeässä subkliinisessa hypotyreoosissa (S-TSH > 10 mU/l, kilpirauhashormonipitoisuudet normaalit). Endokrinologien näkemyksen mukaan ei ole kuitenkaan näyttöä siitä, että rutiininomaisesta hoidosta olisi hyötyä lievässä subkliinisessä hypotyreoosissa (S-TSH < 10 mU/l) ja kapeampi viiteväli identifioisi uuden joukon ihmisiä, joilla olisi entistä lievempi subkliininen hypotyreoosi. Endokrinologien näkemyksen mukaan ennen kuin uudet viitevälit mahdollisesti otetaan kliinisen käyttöön Suomessa, tulisi pohtia lievästi subkliinisten henkilöiden seurantaa ja mahdollista hoitoa sekä laatia selkeät ohjeet ennen kaikkea perusterveydenhuoltoon. (8)
Funktionaalisen lääketieteen puolella lievempääkin subkliinista vajaatoimintaa sen sijaan pyritään hoitamaan. Ehkäpä ero kovaan lääketieteeseen onkin siinä, että endokrinologien näkemyksen mukaan tulee odottaa hoidon aloittamista niin kauan, että ihminen on varmasti jo vaikeasti sairas, kun taas funktionaalisen lääketieteen hoitonäkemys tähtää terveyden tukemiseen ja säilyttämiseen.
Lähteet
1. Kilpirauhasliitto – tilastoja http://www.kilpirauhasliitto.fi/index.php/kilpirauhassairaudet/tilastoja.html
3. Camilla Schalin-Jäntti: Aikuispotilaan kilpirauhasen vajaatoiminta, Duodecim 2005;121:1079-85
5. Välimäki, Sane, Dunkel: Endokrinologia 2009:222. Duodecim
7. Välimäki Matti, 2010. Hypotyreoosin hoito – useimmiten helppoa, joskus vaikeaa. Lääkärilehti 9/2010 Artikkeli on siirretty maksumuurin taakse.
8. Camilla Schalin-Jäntti: Mikä on normaali seerumin tyreotropiinipitoisuus? http://endokrinologiyhdistys.yhdistysavain.fi/arkisto/endopaivat-2006/mika-on-normaali-seerumin-tyreot/
9. Schalin-Jäntti C1, Tanner P, Välimäki MJ, Hämäläinen E. Serum TSH reference interval in healthy Finnish adults using the Abbott Architect 2000i Analyzer, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21426266